Infectport - Портал инфекционных болезней

Cпалах гепатиту А в Києві, клінічні випадки, діагностика, лікування, профілактика.

Miha — Thu, 29 May 2025 07:49:14 GMT

Вже кілька тижнів триває спалах вірусного гепатаиту А в Солом’янському районі міста Києва, він охватив три школи https://www.bbc.com/ukrainian/articles/c8d1myn7d7lo . Вже на ранок 12 травня 2025 року захворіло 20 дітей з трьох шкіл у Відрадному. В цілому 34 людини.

На мій погляд цей спалах пов’язан з водою, можливо був прорив каналізації та проникнення вірусу у бюветну воду. А діти шкільного віку складають 80% з усіх інфікованих, тому, що вони тісно контактують у колективах та не мають захисного імунітету.

Зараз розкажу про деякі клінічні випадки гепатиту А у своїй практиці.

В університеті на інфекцйних хворобах був огляд хворих з вірусними гепатитами.

- Доброго дня дівчата – сказала наша вчителька лікар доцент з інфекційних хвороб в той час, як ми зайшли до палати з хворими на вірусний гепатит А.

Це був пів бокс - палата на три інфекційні ліжка. Ми зупинились біля ліжка з хворою, років 30, яка була дуже жовтого кольору.

На цьому занятті, як я пам’ятаю ми практикували пальпацію печінки, мені запам’яталось велика та щільна печінка під жовтою шкірою пацієнтки. Мені запам’ятались чорно-жовті склери хворої, але вона майже не мала скарг, крім скарг на жовтяницю.

- Дивиться - сказала наша лікар – вчитель - пацієнти з гострим гепатитом А відрізняються скаргами від гострого гепатиту В та С тим, що коли вони жовтіють всі скарги, які були, зникають, і на все, що скаржаться пацієнти з гепатитом А це тільки те, що вони жовті.

- Хворі на гепатит А виділяють вірус переважно в інкубаційний період і тому заразні тільки в інкубаційний період, а коли пожовтіли виділення вірусу різко падає і майже відсутнє, тому в них і скарг не має. В цей період триває кліренс вірусу гепатиту А імунною системою – продовжувала лікар інфекціогіст.

- Лекція біля ліжка хворого продовжувалась і ми студенти уважно слухали: - Треба пам’ятати гепатит А протікає у 80% випадках без жовтухи, як грип у літку, і не має ніяких ускладнень. Часто з темпрературою. Температура минає і шкіра може пожовтіти, а скоріше ні, але спочатку жовтіють склери очей, це починається вже тоді, коли загальний білірубін сягає 40 мкмоль/л.

- Де ви могли інфікуватись? – спитала наша інфекціоніст хвору з гепатитом А.

- Місяць по тому я на залізничному вокзалі купила пиріжок з м’ясом у жіночки, яка торгувала ними у підземному переході, а потім ще два, бо вони були дуже смачні, та з’їла їх у електричці, коли їхала на дачу – відповіла хвора на гепатит А. Хвора яка продавала пірижки була у інкубаційному періоді гпатиту А, не мила руки та вірус гепатиту А потрапив з кішківника на смачні пірижки з м’ясом, тому, що вірус виділяється при гепатиті А як при звичайній кишковій інфекції.

-Треба мити руки, щоб не захворіти на гепатит А та не купувати їжу у невстановлених місцях – наказала нам інфекціоніст доцент.

Ще один випадок який був кілька днів тому. Мені подзвонила моя знайома,

- Доброго дня Віталій Ігорович проконсультуйте мене і мою доньку, вона захворіла на гепатит А, але вона у декретній відпустці та годує грудьми, що робить не знаємо. В неї була висока температура один день, відсутність апетиту та тошнота, вона перевірилась на гепатит А і ми знайшли антитіла до імуноглобуліна G вірусного гепатиту А, печінкові проби всі в нормі.

- М антитіла треба здавати на гепатит А- відповів я знайомій - IgM -антитіла до вірусу гепатиту А виявляються у сироватці крові з перших днів хвороби і далі можливо протягом 3-6 місяців. Ці антитіла - ранній та надійний діагностичний метод, що дозволяє підтвердити клінічний діагноз, а анти-HAV IgG виявляють у значній частині дорослих людей вони з’являються через 2-3 місяці після інфікування, що є доказом перенесеного раніше гепатиту А та наявності імунітету до цієї інфекції, тобто у вашої доньки це захисні анамнестичні антитіла, а імунітет після перенесеного гепатиту А тривалий, практично довічний – продовжував я, заспокоючі свою знайому.

- В останні роки з'явилася можливість виявити РНК вірусу гепатиту А у сироватці крові. РНК виявляється за кілька діб до підвищення активності АЛТ, але про це я не казав, щоб не хвилювати свою знайоиу, тому що аналіз робиться тільки в спеціальних наукових закладах за кордоном.

- Можу вас заспокоїти, продовжував я нашу розмову, сидячи за кермом автомобіля на стоянці, - вірус гепатиту А не проходить через плаценту і його немає у грудному молоці, тому, якщо, жінка під час вагітності захворіє на гепатит А, дитині не загрожує розвиток вродженого гепатиту, і вона може годувати новонародженого грудьми, дотримуючись правил особистої гігієни. Діти першого року життя відносно рідко хворіють на гепатит А, у зв'язку з наявністю пасивного імунітету від матері. Треба здати ще печінкові проби: АлАТ, АсАТ, білірубін прямий, непрямий, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, загальний аналіз крові. Якщо все в нормі і не має М антитіл, то це не гепатит А, а скоріше за все інша вірусна інфекція.

Проникнення вірусу гепатиту А в організм відбувається через рот і далі в шлунок. Він є кислотостійким, вірус долає шлунковий бар'єр, надходить у тонку кишку, всмоктується в кров і за системою ворітної вени досягає печінки, у цитоплазмі гепатоцитів відбувається його реплікація. Вірус надходить із жовчю у фекалії та виділяється з організму та інфікує сусідні гепатоцити. Встановлено, що реплікацію гепатиту А не супроводжує цитоліз гепатоцитів. У даний час вважають, що ураження печінки при гепаті А обумовлено не самим вірусом гепату А, а клітинними імунними реакціями людини. Цитотоксичні Т-клітини розпізнають та лізують інфіковані вірусом гепатоцити. Т - лімфоцити продукують ІФН - γ, запускаючи цілу низку імунних реакцій.

Завдяки імунній реакції можливі тяжкі ускладнення, які зустрічаються дуже рідко. Наприклад гостра печінкова недостатність з гострою мозковою енцефалопатією або аутоімунні гепатити, тому хворих треба состерігати ще 6 місяців після одуження.

Як я лікував хворих з гепатитом А.

- Я не відкрию секрет якщо скажу:

- Майже 90% всіх хворих що були у мене, мали захворювання на гепатит А, яке протікало у легкій формі.

При легкій гострій формі; дієта №5а за українськім дієтологом гастроентерологом Мануїлом Певзнером https://zdorova-kraina.kiev.ua/?p=6677 та режим з обмеженням навантаження. З раціону виключають смажені, копчені, мариновані страви, тугоплавкі жири (свинина, баранина). Категорично забороняється алкоголь у будь- яких видах. Рекомендується рясне питво (до 2-3 л/добу) неміцно завареного чаю, компот з сухофруктів, лужні мінеральні води, аргінін з бетаїном та лимонною кислотою по 1 саше 3 рази в день. Сорбенти при нудоті та відсутності апетиту.

Хворим середньотяжкою формою гепатитом А з метою дезінтоксикації я призначав ентеросорбенти у більших дозах до зняття інтоксикації, а при нудоті та відмові від пиття внутрішньовенно краплинно 5% розчин глюкози та ін.

При тяжкій формі проводиться інтенсивна патогенетична терапія, яка може включати мембраностабвлвзуючу гормонотерапію, L-орнітіну - L- аспартат, ліквідацію ДВС-синдрому, антинабрякову терапію, замісну терапію альбуміном тощо.. .

У випадках із вираженим холестатичним синдромом рекомендуються жиророзчинні вітаміни А та Е, ентеросорбенти, препарати урсодезоксихолієвої кислоти, адеметіонін внутрішньовенно потім у таблетках, альфа-ліпоєва килота, L-глутатіон. Потреба вітамінів повинна забезпечуватися призначенням полівітамінних препаратів з вітаміном С.

Необхідно стежити за щоденним спорожненням кишківника, іноді в тяжких випадках призначати антибіотики, які працюють переважно в кішківнику.

При запорах слід використовувати лактулозу, дозу якої підбирають індивідуально (30-60 мл на добу) таким чином, щоб стілець був щоденним.

Ознаками одуження є гарне самопочуття, відсутність жовтяниці, нормалізація розмірів печінки, покращення біохімічних показників допускається незначний рівень підвищення печінкових трансаміназ до 2-3 разів. На протязі 2 тижнів бажано обмежти фізичне навантаження, контролювати печінкові проби раз у 3-6 місяців.

Протягом 6 місяців протипоказані профілактичні щеплення (профілактика аутоімунних ускладнень), крім анатоксину правцевого та вакцини для профілактики сказу, протипоказано призначення гепатотоксичних медикаментів протягом півроку після перенесеного середньої тяжкості та тяжкого гепатиту А.

Призначаються гепатопротектори в період одужання від гепатиту А реконвалесценти можуть бути спрямовані на місцеві санаторії, курорти з питними мінеральними водами.

Специфічну профілактику здійснюють інактивованими вакцинами. Мені відомі такі закордонні вакцини HAVRIX, Vaqta, Epaxal. Вони отримані шляхом культивування віпусу непатиту А на культурах тканин із подальшою інактивацією вірусу. Застосовують дворазове введення вакцини, що забезпечує тривалий (до 25 років) захист від гепатиу А. Вакцину вводять з інтервалом у 6 міс, цей інтервал може бути подовжений до 12 місяців. У національний календар профілактичних щеплень України вакцинацію проти гепату А не включено, хоча в деяких країнах як США та Китай гепатит А є в переліку календарних щеплень. Вакцинація здійснюється за епідемічними показаннями.

Неспецифічна профілактика, включає санітарно-гігієнічні заходи, забезпечення населення доброякісною питною водою та продуктами харчування. Рання діагностика гепатита А та ізоляція хворих ще до появи у них жовтяниці.

Пошук факторів впливу на темпи прогресування фіброзу та цирозу печінки при хронічному гепатиті С, діагноситка "FibroLiv&AktiLiv"

Miha — Wed, 14 Feb 2024 10:12:28 GMT

ПОШУК ФАКТОРІВ ВПЛИВУ НА ТЕМПИ ПРОГРЕСУВАННЯ ФІБРОЗУ ТА ЦИРОЗУ ПЕЧІНКИ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ГЕПАТИТІ С, ДІАГНОСТИКА ПЕЧІНКИ МЕТОДОМ «FibroLiv&AktiLiv» (Україна).

Вірусом гепатиу С (HCV) за даними всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) хворіють близько 58 мільйонів людей, з них на рік близько 1,5 млн гострим гепатитом С, у більшості з них у кінцевому рахунку розвивається хронічний гепатит С (ХГС). Серед дітей та підлітків кількість хворих на ХГС складає 3,2 млн. осіб. ВООЗ підрахувала, що в 2019 році від ускладнень в наслідок хронічного гепатиту С померло приблизно 290 000 людей, переважно від цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (первинний рак печінки). Хворі на гострий гепатит або ХГС можуть відмічати таки симптоми, як тошнота, слабкість, м’язова або абдомінальна біль, та головна біль. Нейропсихіатричні розлади такі як депрессія, слабкість, раздратованість, та нездужання, а також описані як при гострій так і при хронічній HCV-інфекції. Але хронічний гепатит С може перебігати в більшості випадків безсимптомно, а тяжке захворювання може мати обмаль симптомів, незважаючи на розвиток цирозу або гепатоцелюлярної карциноми, тому крім спецефічних маркерів вірусу гепатиту С, треба виявити ступінь ураження – фіброз або цироз та швидкість формування цього процесу. Хронічний вірусний гепатит С типово характеризується дуже повільним протіканням хвороби: прогресія від 0 стадії фіброзу (відсутність) до 4 стадії фіброзу (цирозу) розвивається у більшості випадків у часі приблизно від 0,1 до 0,15 балів за METAVIR протягом декади. Інші автори, які порівнювали розвиток фіброзу пацієнтів з моменту інфікування ГС та пацієнтів, яким було проведено трансплантацію печінки наводять такі дані, що у більшості випадків швидкість формування фіброзу та тяжкість хвороби після трансплантації печінки переважає порівняно з формуванням фіброзу та цирозу у пацієнтів без трансплантації. Медіана розвитку цирозу та декомпенсації печінки у хворих після інфікування трансплантанту дорівнює 9-12 років, порівняно з первинним інфікуванням, яке сладає 20 – 30 років .

Тому зараз правильна оцінка печінкового фіброзу це основна ознака для оцінки індивідуального плану лікування для людей з хронічним гепатитом В (ХГВ) або хронічним гепатитом С (ХГС). Однак є недолік точності, доступності та легкості в практичному застосуванні методу оцінцки фіброзу, залишаються великі обмеження в практичному застосуванні у дорослих та дітей. Біопсія печінки це «золотий стандарт» в оцінці стадій фіброзу у цих пацієнтів, однак біопсія це інвазивний метод і можуть бути помилки при взятті биоптата печінки, а так само різні варіативності в оцінці зразка печінки. Для того щоб оцінити фіброз застосовується неівазивний апаратний метод транзієнтної еластографії, який показав кращі результати діагностики пізніх стадій фіброзу і цирозу (F3-F4) в порівнянні з розрахунковим біохімічним тестом FIB-4. Недолік апарату «FibroScan» у порівнянні з використанням серологічних маркерів є те, що він є більш дорогим, менш чутливим в діагностиці низького і помірного фіброзів печінки, тому використовується не у всіх навіть спеціалізованих клініках. І останній недолік, апаратна еластометрія за допомогою зсувної хвилі печінки - функція оцінки фіброзу печінки, яка вбудована в УЗ-датчик, не може оцінити дистрофічні і запальні процеси в печінці (індекс гістологічної активності), що важливо для лікаря, тому що, треба оцінити не тільки результат запальних процесів в печінці – фіброз, а і швидкість з якою він формується – ступінь дістрофічних і запальних явищ у печінці - індекс гістологічної активності (ІГА). Фіброз та ІГА. Набір серологічних маркерів, які внесені для визначення фіброзу (F) та активності гепатиту (ІГА), хоча вони і мають велику різноманітність, але можуть бути дорогими, як в тестах біохімічної біопсії печінки (“Acti–Test”, “Fibro-Max”, «FibroTest» Франція), і не часто використовуються у повсякденній практиці лікаря, тому ці тести мають обмежену широту використання, тільки в приватних та спеціалізованих закладах.

Два дослідження показників амінотрансфераз/тромбоцитарне відношення індекс (APRI) [ і FIB 4 , який складається з рівня АлАТ і АсАТ, рівня тромбоцитів, віку хворих, тести мають достовірність в діапазоні від 70-80% у визначенні тяжкого фіброзу і цирозу. Проте недоліком цих досліджень, як відмічають автори, є те що, дослідження проводилися у відносно невеликих, расово однорідних групах, тільки одного центру, при контрольованих умовах, де точно встановити низькі рівні фіброзу та виявити швидкість його прогресування дуже важко.

Найбільш відомим в Україні та світі в діагностиці ступеню фіброзу та активності процесів в печінці при ХГС є удосконалені сучасні методи так званої “біохімічної біопсії” (“Acti–Test”, “Fibro-Max”, «FibroTest» Франція) про них вже повідомлялось вище. Однак, ці тести мають багато обмежень, в інструкції по їх застосуванню написано, що їх недоцільно використовувати при гострому гепатиті, а хибно позитивні результати обумовлені підвищенням білірубіну не пов’язаного з хронічним гепатитом ( синдром Жильберу, гемоліз, підпечінковий холестаз, прийом певних ліків, які визивають частковий геиоліз і зростання білірубіну ). Ризик хибнонегативних результатів виникає при загостренні хронічних запальних захворювань. Фактор вартості цих закордонних тестів також суттєво впливає на доступність та можливості їх використання.

В Україні розроблено метод ультразвукового дослідження з використанням УЗ – апаратів з 3Д + ПД режимів з функцією VOCAL (О. Голубовська) для обчислювання даних, що дозволяє встановити стадію фіброзу, але за цим методом не можливо встановити активність гепатиту.

Таким чином, можна констатувати, що існуючі неінвазивні або малоінвазивні методики визначення індексу фіброзу (склерозу) (ГІС або F) та індексу гістологічної активності (ІГА або А) у хворих на ХГС мають певні недоліки і потребують удосконалення.

Мета роботи – розробити новий неінвазивний діагностичний тест для визначення ступенів фіброзу печінки та виявлення активності некротичних, дистрофічних та запальних процесів в печінці на основі дослідження кореляційних зв’язків між морфологічними, біохімічними, загальними олабораторними та вірусологічними характеристиками хворих на ХГС, який би був більш доступним для пацієнтів і лікарів за рахунок ціни та звичайних клінічних і біохімічні показників.

Клінічні дослідження та лікування хворих проводились на базі відділення вірусних гепатитів ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського” НАМН України, «ТОВ Медичний центр доктора Віталія Янченка». Морфологічні дослідження проводились на базі ДУ “Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова» НАМН України. Було обстежено 165 хворих на ХГС - чоловіків 118 ( 71,52% ), жінок 47 ( 28,48% ). Розподіл хворих за віком: 25 років і менше - 18 (10,9%), 26 - 35 років - 54 ( 32,7% ), 36- 45 років - 45 ( 27,3% ), 46 - 55 років – 35 ( 21,25% ), більше 55 років – 13 ( 7,9% ); за тривалістю хвороби: 4 роки і менше – 45 ( 27,3% ), 5-8 р. – 68 ( 41,2% ), 9–12 р. – 29 ( 17,6% ), 13-16 р. – 13 ( 7,9% ), більше 16 р. – 10 ( 6,1% ). Діагноз ХГС обґрунтований даними епідеміологічного анамнезу, клініко-лабораторними показниками з визначенням маркерів вірусного гепатиту С ( анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HCV до корового антигену та неструктурних білків NS3, NS4, NS5, кількість виявляли RNA-HCV в сироватці крові методом ланцюговій полімеразній реакції ).

Всім хворим після письмової згоди на етапі госпіталізації було виконано біопсію печінки. Отримані біоптати фіксували у 10 % розчині нейтрального формаліну, опрацьовували за стандартною гістологічною методикою, парафінові зрізи забарвлювали гематоксиліном-еозином, за методом Ван Гізон, азур II-еозином, ставили ШИК-реакцію. Світлооптичні описові та напівкількісні дослідження біоптатів проводили на мікроскопі ВХ-43 (Olympus, Японія). Виявлені морфологічні зміни оцінювали одночасно за двома класифікаціями – індекс гістологічної активності (ІГА) за Knodell’ем (відсутній, мінімальний, слабкий, помірний, значний) та за METAVIR (А0–А3); ступінь фіброзу (ГІС) – за Knodell’ем в модифікації Desmet (0–4 бали) та за METAVIR (F0 – F4) .

Шкалу R.Кnodell‘я ми модифікували за принципом шкали METAVIR з метою усунення розриву шкали ми ввели градацію 2 для оцінки внутрішньодолькової дегенерації і фокального некрозу гепатоцитів це (слабо та помірно виражені зміни у вигляді білково-гідропічної та балонної дегенерації без осередків інтралобулярного некрозу в 1/3 часточок оцінили у 2 бали) та для оцінки запальної інфільтрації портальних трактів це (помірна інфільтрація портальних трактів в 1/3 портальних трактів з оцінкою теж у 2 бали), оскільки ці критерії виявились значущими при співставленні морфологічних та інших клініко-біохімічних показників.

Загальні критерії активності ХГС за Knodell’ем залишались незмінними. ІГА за Knodell та співавт 1981 0-відсутність активності, 1-4 мінімальна активність, 5-8 слабка активність, 9-12 помірна актив., 13-18 значна активність. За METAVIR 1991 рік А0 відсутність активності, А1- мінімальна активність, А2 помірна активність, А3 значна активність.

Встановлене співвідношення між результатами оцінки активності процесу за обома шкалами Knodell at all 1981, та METAVIR 1991 р., що надає більш повне уявлення про вираженість та активність запальних та дистрофічних змін при дослідженні біоптатів печінки у хворих на ХГС в нашому дослідженні.

Були використанні біохімічні показники (в системі СІ): загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, калій, натрій, тимолова проба, АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, сечовина, креатинін, ЛДГ. Вони були обрані на основі попереднього статистичного аналізу і за їх середніми значенням проаналізовані відповідно до статі, віку, тривалості хвороби та морфологічних змін в печінці. Загальні лабораторні дослідження включали загальний аналіз крові з формулою та коагулограму.

Вплив вірусного навантаження та генотипу ВГС на морфологічні зміни в печінці у хворих на ХГС досліджено у 133 хворих. Вірусне навантаження коливалось в межах від 3,55 до 18,0 106 МО/мл.

Статистичний аналіз кількісних показників включав методи варіаційної статистики з визначенням середнього арифметичного та середнього квадратичного відхилення, оцінка достовірності отриманих результатів визначалася за непараметричним критерієм U Манна-Уїтні. При множинному співставленні груп для виявлення впливу досліджуваних факторів використовували метод дисперсійного аналізу ANOVA, метод Краскела-Уоллиса, медіаннний тест. Для статистичної обробки результатів використовували комп’ютерну програму “Statistica for Windows” (версія 10.0, “Stat Soft and Inc.” 1984-2015, USA).

Морфологічно оцінювали ступінчасті і мостоподібні некрози, дистрофічні зміни і інтралобулярне запалення і некрози, запальнку інфільтрацію портальних трактів і фіброз/цироз.

Ступінчасті та мостоподібні некрози виявлені у 12 (8,5%) хворих, слабко виражений – 6,06%, помірний – 1,21%. В даній групі пацієнтів такі некрози не були визначальною ознакою захворювання.

Враховуючі вище зазначене та те, що за шкалою METAVIR активність А (А0- A3) оцінюється тільки за цим критерієм ми вирішли використовувати для оцінки активності шкалу Knodell at all 1981 у модіфікації І.В. Гомоляко з введенням оцінки у 2 бали для дистрофічного та запального процесу, тому що ця шкала більш інформаивна та враховує не тільки некрози, але й дистрофічні зміни і нтралобулярне запалення та інфільтрацію портальних трактів лейкоцитами.

Дослідження інтралобулярної дегенерації з фокальними некрозами гепатоцитів та інтралобулярним запаленням або без них показало, що найбільш розповсюдженою є помірна білково-гідропічна дистрофія та балонна дегенерація з дрібними окремими осередками інтралобулярного запалення або некрозу, що оцінюється як 3 бали. Такі зміни виявлені у 62 хворих (37,58 %); ураження паренхіми інтенсивністю в 1 бал мали 32 хворих (19,39 %), в 2 бали - 39 хворих (23,64 %), в 4 бали - 32 хворих (19,39 %). Білково-гідропічна дистрофія супроводжується набряком цитоплазми гепатоцитів та втратою глікогену. Навіть в межах біоптатів такі зміни мають різну інтенсивність та розповсюдженість, що надає ураженню печінки мозаїчного характеру (Рис.1.А,Б).

Мал.1. Біоптат печінки хворого на ХГС. зліва на право А. Виражена білково-гідропічна дистрофія– втрата чіткої балочної будови, набряк цитоплазми гепатоцитів.. Б. Інтралобулярний некроз з запальною інфільтрацією. Забарвл. гематоксиліном-еозином, збільш. А.ок.10, об.10 збільшення Б ок.10, об.40.

Вивчення особливостей запальної інфільтрації портальних просторів показало, що її інтенсивність коливається від фонової з поодинокими запальними клітинами до вираженої з виходом інфільтрату за межі обмежувальної пластинки печінкової частки. Клітинний склад однорідний і представлений переважно лімфоцитами, хоча можливою є невелика частка плазматичних клітин, еозинофілів, нейтрофілів. Формування в портальних просторах лімфоїдних вузликів спостерігалось лише в окремих випадках. В групі дослідження переважає запалення інтенсивністю в 3 бали – 72 хворих (43,64%), частота інших ступенів запалення становить відповідно: 1 бал – 33 хворих (20,0%), 2 бали – 26 хворих (15,76%), 4 бали – 30 хворих (18,18%). В кількох випадках запальна інфільтрація взагалі відсутня (Рис.2. А,Б).

На основі отриманих даних розрахований ІГА, який є інтегральним щодо представлених вище морфологічних характеристик. Вираженість дегенеративно-запального процесу в печінці оцінювали за кількістю балів відповідно до шкали R.Knodell’я у власній модифікації. На рис. 3А представлена гістограма розподілу частоти значень ІГА: 2 бали – 15 (9,09 %) хворих, 3 бали – 12 (7,27 %), 4 бали – 34 (20,61 %), 5 балів – 33 (20,0 %), 6 балів – 24 (14,55 %), 7 балів – 32 (19,39 %), 8 балів – 12 (7,27 %), 9 балів – 1 (0,61 %), 10 балів – 2 (1,21 %). Найбільш розповсюдженим ступенем дегенеративно-запального процесу в даній сукупності хворих є 4-7 балів (74,55% хворих), відповідно в даній групі переважає ХГС слабкого ступеню активності.

Рис. 2. А. Біоптат печінки хворого на ХГС. Помірна запальна інфільтрація портального простору. Забарвлення гематоксиліном-еозином, збільшення ок.10, об.20. Б. Розподіл частоти різних ступенів ураження печінки за ознакою запальної інфільтрації портальних трактів у хворих на ХГС.

Рис. 3. А. Розподіл хворих на ХГС за вираженістю дегенеративно-запального процесу в балах відповідно до шкали R.Knodell’я у власній модифікації. Б. розподіл хворих на ХГС за вираженістю фіброзних змін в печінці

Фіброз є важливою складовою морфологічної картини перебігу ХГС. На рис. 4 представлений розподіл хворих на ХГС ступенем фіброзу: відсутність фіброзу (F0) спостерігалась у 43 (26,1%) хворих, фіброз інтенсивністю в 1 бал (F1) – 61 (37,0%), тобто ці дві групи хворих суттєво переважають (рис.3Б). Інші ступені фіброзу мали меншу частоту: F2 – 14 (8,49%), F3 – у 24 (14,6%), F4 – у 23 (13,9%), тобто, частка цирозу в даній групі спостереження становила 13,9 % (Рис 4).

За результатами досліджень в даній групі спостереження основним морфологічним проявом хронічного гепатиту С є дистрофічні зміни в печінці (білково-гідропічна та балонна дегенерація), які виявленні у 100% хворих. Величина індексу гістологічної активності знаходиться в прямій залежності саме від дистрофічних змін в гепатоцитах. Визначення ІГА за шкалою Knodell’я є найбільш прийнятною для оцінки некротично-дистрофічно-запальних явищ у печінці при помірній клінічній картині ХГС , оскільки враховує більшу кількість ознак, але за умови усунення розриву шкали за рахунок введення авторської правки у шкалу R.Knodell’я, градації у 2 бали (проф.д.мед.н. Гомоляко І.В.). Отримані морфологічні характеристики співставлені з результатами вірусологічних, біохімічних та лабораторних даних.

Співставлення окремих складових морфологічної картини, ІГА і фіброзу печінки у хворих на ХГС та вірусним навантаженням не виявило достовірних зв'язків між ними. Відповідно зв’язок між рівнем вірусного навантаження і наявністю некрозу становить F=0,28, p=0,756, вираженістю інтралобулярної дегенерації з інтралобулярними некрозами – F=0,482, p=0,695, вираженістю запальної інфільтрації F=0,574, p=0,682, тобто зв’язок між цими показниками не є статистично значущим, наприклад, відсутність запалення не є гарантією відсутності вірусу.

За генотипами хворі розподілились наступним чином: генотип 1а виявлено у 1 хворого (0,7%), 1в – 94 (66,2%), 2 – 2 хворого (1,4%), 2а – 3 хворих (2,1%), 3 – 1 хворого (0,7%), 3а – 36 (25,4%), 3ав – 5 (3,5%). Очевидним є суттєве переважання генотипів 1в та 3а, що відповідає даним літератури. Ушкодження печінки відносно цих показників достовірно не відрізняється. Середні статистичні показники для генотипу 1в 6,798±2,789 балів, для генотипу 3а 6,028±2,656 балів; дані дисперсійного аналізу - достовірний кореляційний зв’язок між 1в та 3а генотипами та ступенями активності ХГС не знайдено (F=2,0368 р = 0,1560).

Відсутність достовірних відмінностей між рівнем вірусного навантаження, генотипом та морфологічними проявами ХГС свідчить про відсутність причинно-наслідкових зв’язків, про недоцільність включення показників вірусного навантаження і генотипу до числа базових ознак при створенні методів неінвазивної діагностики ХГС.

На наступному етапі були досліджені зв’язки морфологічних характеристик печінки з такими обставинами як вік і тривалість хвороби.

Вираженість інтралобулярної дегенерації з фокальними некрозами гепатоцитів та запальної інфільтрації портальних трактів суттєво зростала у осіб віком вище 55 років (р=0,0097) (рис.4 А, Б). Ще більшою була залежність від тривалістю захворювання (р=0,0001) (рис.5 А,Б). Найбільша вираженість дистрофічних та запальних змін спостерігалась за тривалості захворювання більше 8 років, що можна пояснити не тільки активністю ХГС у печінці, а також, на наш погляд, враховуючі доказану тривалу позапечінкову персистенцію вірусу гепатиту С, що може сприяти зниженню ефективності імунної системи та наявністю супутніх захворювань, зокрема, легеневих та серцево-судинних, які суттєво посилюють стан гіпоксії печінки.

Рис. 4. Залежність вираженості інтралобулярної дегенерації з фокальними некрозами гепатоцитів (А) і запальної інфільтрації портальних трактів (Б) від віку хворих.

Також виявлена висока залежність ІГА, який є узагальнюючим щодо вище згаданих морфологічних характеристик ХГС, від віку хворого та тривалості захворювання, причому найбільш виражене зростання ІГА спостерігається за тривалості хвороби більше 8 років та віку хворих більше 45 років.

Рис. 5. Залежність вираженості інтралобулярної дегенерації з фокальними некрозами гепатоцитів (А) і запальної інфільтрації портальних трактів (Б) від тривалості хвороби.

Аналогічні залежності були встановлені і щодо фіброзу печінки. Суттєвим є зв’язок між віком хворих (p=0,0001) та тривалістю захворювання (р= 0,0001), причому у хворих після 35 років та за тривалості захворювання більше 8 років суттєво зростає вірогідність виражених фіброзних змін в печінці та цирозу печінки. Показники віку хворих та тривалості захворювання мають бути враховані при створенні діагностичної моделі.

Серед лабораторних показників високий зв'язок був встановлений між рівнем ІГА та кількістю еритроцитів (p=0,0001), моноцитів (p=0,0001), паличкоядерних нейтрофілів (p=0,0001), лімфоцитів (p=0,0001), сегментоядерних нейтрофілів (p=0,0001), еозинофілів (p=0,0001) та рівнем гемоглобіну (p=0,0001), протромбінового індексу за Квіком (p=0,0001). Це дало підстави для урахування цих показників як значущих при створенні діагностичної моделі.

Біохімічні дослідження
Співставлення біохімічних показників і ІГА показало виражену тенденцію до зміни біохімічних показників в залежності від ступеня ІГА (рис.6 А.Б). Спостерігається зниження рівня альбуміну, підвищення загального та прямого білірубіну, зростання показників лужної фосфатази, ГГТ та ЛДГ, тимолової проби, АлАТ та АсАТ .

Рис.6. А.Динаміка змін біохімічних показників в залежності від ІГА. А. Зниження рівня альбуміну; Б) Зростання рівня АЛАТ.

Посилення фіброзу супроводжується аналогічними тенденціями – знижується рівень альбуміну, підвищуються загальний та прямий білірубін, тимолова проба, АлАТ, АСАТ, ЛФ, ГГТ, креатинін, ЛДГ. Для інших показників тенденція до підвищення або виражена слабко або відсутня (табл.8). В результаті відмічено чіткий паралелізм між посиленням вираженості дистрофічно-запальних змін в печінці та тенденціями до погіршення біохімічних показників.

Результати проведених досліджень показали, що загальнодоступні біохімічні та лабораторні показники знаходяться в тісному кореляційному зв’язку з морфологічними характеристиками печінки у хворих на ХГС, причому не завжди величини цих показників виходять за межі норми. Для визначення значущості показників необхідно враховувати їх динаміку або оцінювати групи показників у комплексі. Математичне опрацювання отриманих даних дозволило отримати формули неінвазивного визначення ІГА та фіброзу на основі використання доступних лабораторних і біохімічних показників.

Макет формули визначення ІГА («AktiLiv»): 21,365 + В1 (тривалість хвороби) + В2 (альбумін – %) + В3(протромбіновий індекс за Квіком – %) + В4 (АлАТ ммоль/г*л) + В5 (еритроцити * 1012) + В6 (гемоглобін – г/л) + В7 (загальний білок – г/л) + В8 (лімфоцити – %). Макет формули визначення фіброзу/цирозу («FibroLiv»): 4,25 + В1 (тривалість хвороби) + В2 (альбумін – %) + В3 (протромбіновий індекс за Квіком – %) + В4 (ГГТ Ед/л) + В5 (еритроцити – * 1012 ) + В6 (моноцити % ) +В7 (паличкоядерні нейтрофіли %), + В8 (загальний білок %) + В9 (лімфоцити %) + В10 (креатинін ммоль/л) + В11 (К+ммоль/л) + В12 (сегментоядерні нейтрофіли %) + В13 (еозинофіли %) + В14 (гемоглобін г/л).
(Примітка: тривалість хвороби до 4 років - 1, 4-8 роки. -2,8 – 12роки . – 3, 12-16 роки. - 4, більше 16 років. – 5). Отримано авторські свідоцтва на компьютерні програми «FibroLiv» та «AktiLiv».

Порівняння результатів морфологічного дослідження біоптатів печінки хворих які зробили комерційні тести «Acti-Test» і «Fibro-Test» (Франція) та розроблених нами неінвазивнмх тестів «FibroLiv&AktiLiv» (Україна) на прикладі 12 хворих, які не були включені в дослідження у таблиці 1.

№	Біопсія печінки фіброз	FibroLiv (Україна)	Fibro-test (Франція)
1	F-4	F-3	F-4
2	F-4	F-4	F-3
3	F-3	F-3	F-3-4
4	F-1	F-2	F-1
5	F-1	F-2	F-0
6	F-3	F-3	F-3
7	F-2	F-2	F-4
8	F-1	F-2	F-0-1
9	F-1	F-1	F-1-2
10	F-0	F-0
11	F-0-1	F-1
12	F-4	F-4

Загальноприйнятим вважати біопсію за «золотий стандарт» діагностики фіброзу печінки. Співставлення хворих (n=12) з ХГС по фіброзу за шкалою METAVIR (F), які не були включені у дослідження, але мали біопсію печінки та одномоментно пройшли два малоінвазивних дослідження на фіброз «FibroLiv» (Україна) та «Fibro-Test» (Франція).

«Fibro-Test» (Франція) та «FibroLiv» (Україна) мають великий відсоток 100% співпаданнь з біопсією, але переважна більшість що відрізняються мають відхидення тільки на 1 балл за фіброзом у модіфікації METAVIR, це підтверджує високу спорідненність «Fibro-Test» (Франція) та «FibroLiv» (Україна) «золотому стандарту» діагностики фіброзу – біопсії печінки.

Відомі в Україні закордонні комерційні біохімічні неінвазивні тести діагностики фіброзу та активності гепатиту дорогі і мають свої обмеження у використанні. Розроблений в Україні «FibroLiv&AktiLiv» використовує тількі доступні клініко-лабораторні показники тому ціна його значно нижча та доступність вища і він може бути доступний не тільки спеціалізованим приватним лабораторіям, а також звичайним лікарям первинної ланки.

Як всі тести «FibroLiv&AktiLiv» має свої обмеження у використанні це можуть бути помилково позитивні результати у хворих, які приймають не прямі антикоагулянти, у хворих з хронічною або гострою нирковою недостатністю, з підпеченковим холестазом. Помилково позитивні та хибнонегативні результати при значних змінах формули крові, які не пов'язані з ураженням печінки.

Висновки

1. Доведено, що провідним фактором ризику цирозу печінки у хворих на ХГС є тривалість захворювання від 8 років та більше, а також вік хворих від 45 років.
2. 14% хворих на ХГС мають компенсований цироз печінки про який вони не підозрюють, ще 15% мають тяжкий фіброз останньої 3 предцирозної стадії, що свідчить про необхідність аналізу печінки для веріфікації стадії фіброзу у 100% хворих на ХГС. Тому я вірус гепатиту С називаю непомітним жорстоким вбивцею.
3. Індекс гістологічної активності (ІГА) свідчить про темпи розвитку цирозу (F-4) та фіброзу печінки (F1-F3), вони не залежать від статті, генотипу та рівня вірусного навантаження.
4. Вираженість дистрофічних та запальних процесів в печінці - ІГА, а також ступінь фіброзу та цирозу тісно корелює з тривалістю хвороби ( p≤0,001), віком хворих ( p≤0,001), концентрацією альбуміну сироватки ( p≤0,001), активністю АлАТ ( p≤0,001), протромбіновим індексом за Квіком ( p≤0,001), білірубіном сироватки крові ( p≤0,001).
5. Результатом роботи була компьютерна программа «FibroLiv&AktiLiv» з вірогідністю 95,5% без використання пункційної біопсії печінки можна визначити ІГА за класифікацію (Knodell та співавт.,1981 р.) у модіфікації І.В. Гомоляко та фіброз печінки і цироз за системою METAVIR (Свідоцтва авторського права №57961, 57962 від 05.01.2015).
6. «FibroLiv&AktiLiv» тест дозволяє більшості хворих на ХВГС, яким неможливо провести пункційну біопсію печінки, дорогий фіброскан, еластометрію печінки, дорогі закордонні малоінвазивні біохімічні тести, визначити фіброз (F) та темпи формування цирозу (ІГА).
7. Програма «FibroLiv&AktiLiv» на практиці дозволяє моніторить швидкість прогресії цирозу, фіброзу та ефективність лікування гепатиту та цирозу печінки.

Янченко В.І., Гомоляко І.В., Швадчин І.О.
к.мед.н. лікар вищої категорії, капітан мед.служби Віталій Янченко ЗС України в/ч 0602 начальник медичної служби, засновник «ТОВ Медичний центр доктора Віталія Янченка»,
дмед., проф.Гомоляко І.В., н.с.Швадчин І.О. ДУ Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова НАМН України.