УДК 616.36-002.2
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК ВІРУСІНДУКОВАНОГО ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ, ОБУМОВЛЕНОГО ВІРУСОМ ГЕПАТИТУ G 
В.І. Янченко, В.М. Богомаз 
ДУ Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
 
У роботі описане спостереження за хворим з хронічним гепатитом, викликаним вірусом гепатиту G, що було доведено комплексом досліджень сироватки крові та біоптата печінки. Лікування хворого було виконане у відповідності з протоколами лікування 2 і 3 генотипів вірусу гепатиту С та було ефективним, як за клінічною оцінкою, так і за біохімічними та імунологічними показниками. Автори рекомендують виконувати тестування на вірус гепатиту G хворим з криптогенними гепатитами. 
Ключові слова: вірус гепатиту G, криптогенний гепатит,  хронічний стеатогепатит, біопсія печінки, методи діагностики гепатиту.   
Вступ
Хронічні гепатити залишаються однією з найважливіших клінічних та наукових проблем сучасної гастроентерології. Найбільша кількість досліджень останнього десятиріччя була зосереджена на найчастіших та найнебезпечніших ураженнях печінки, насамперед, це хронічні гепатити, викликані вірусами В та С, алкогольні гепатити. Науковий інтерес до вірусного гепатиту G зберігся переважно у аспекті вивчення його впливу на перебіг ВІЛ-інфекції [4,12]. Хоча повідомлення про окремі спостереження мають невисоку оцінку у шкалі рівня доказовості в еру баготоцентрових рандомізованих клінічних досліджень, на нашу думку, не доречно ігнорування наукових фактів кожного клінічного випадку. 
GB-вірус і гепатит G вірус (GBV-C/HGV) це одноланцюгові флавівіруси, які є незалежними ізолятами одного і того ж вірусу. Передача вірусу гепатиту G через кров є найпоширенішим шляхом передачі, хоча вертикальний і статевий шлях передачі також добре документовані [6,8,10,13]. Наявність віремії вірусом G у донорів крові у популяції  від 1 до 3% [10] та наявність гепатиту G у слині  наводить на думку, що вірус може передаватися статевим та іншими альтернативними шляхами [5]. 
GBV-C/HGV значно поширені у глобальному масштабі, зокрема, його поширеність в 10 разів вище в африканських країнах, в порівнянні з іншими континентами. Високі показники поширеності з GBV-C/HGV були знайдені у пацієнтів з частими парентеральними втручаннями, у групах високого ризику зараження кров'ю та її продуктами [2,3,6]. 
Клінічне значення інфікування людини GBV-C/HGV до цього часу остаточно не з’ясовано, хоча вірус був виділений у 1996 році. Відомо, що вказаний вірус може викликати як гострий, так хронічний гепатит. Тільки близько 12-15% випадків хронічного гепатиту невизначеної етіології припадає на випадки зараження GBV-C/HGV вірусами [1,12]. Для прямої асоціації з патологією печінки як і раніше не вистачає клінічних спостережень, наразі гепатотропність цього вірусу вважається сумнівною [14]. Вказувалось на імовірну асоціацію GBV-C/HGV-інфекції з позапечінковими захворюваннями, наприклад апластичною анемією, у ВІЛ-позитивних пацієнтів - з ідіопатичною тромбоцитопенією та таласемією, кріоглобулінемією. Кожне спостереження за  хворими з діагностованим гепатитом G викликає інтерес і наукові дискусії [5,9]. 
Матеріали і методи 
Нозологічна визначеність у описаному спостереженні не викликає сумнівів, оскільки для підтвердження діагнозу хронічного гепатиту G пацієнт був обстежений сучасними методами у трьох незалежних лабораторіях, зокрема у лабораторії MDI в Берліні (через представництво в Києві - «Лабораторію Др. Рьодгера»). Для дослідження були застосовані стандартні біохімічні маркери активності хронічного процесу у печінці та спецефічні маркери  гепатититів згідно з міжнародними стандартами [7,11]. Оцінка фіброзу та активності здійснювалась як за біопсією печінки, так і за  авторськими комп’ютерними програмами визначення ступеня фіброзу і активності гепатиту [15,16]. Патогістологічне дослідження біоптата печінки проводилось проф. І.В. Гомоляко. 
Клінічний випадок. 
Пацієнт В. вперше звернувся до лікаря інфекціоніста у жовтні 2013 року.  При зверненні він скаржився на загальну слабкість і швидку стомлюваність, тяжкість в правому підребер'ї, дратівливість. З анамнезу життя відомо, що у червні-липні 2010 року пацієнт тривалий час відвідував  Африку. Гемотрансфузій, оперативних втручань, пірсинга, татуювань у пацієнта ніколи не було. У жовтні 2010 року, не маючи скарг на здоров’я, пацієнт з власної ініціативи вперше обстежувався лабораторно. Біохімічні показники крові були 26.10.10 наступними: загальний білок 83,0 г/л, білірубін загальний 17,2 мкмоль/л, прямий білірубін - 2,1 мкмоль/л, тимолова проба - 2,2 од., АлАТ - 32 од/л (норма до 41), АсАТ 24 од/л (норма до 40), сечовина - 5,5 ммоль/л, креатинін - 85,9 мкмоль/л, амілаза сироватки - 64 од/л, глюкоза - 5,9 ммоль/л. При ультразвуковому дослідженні були зазначені зміни печінки: обидві частки печінки були збільшені незначно (розмір правої частки - 15,5 см, лівої - 6,6 см), акустична щільність паренхіми була підвищеною, стінки внутрішньопечінкових проток зазначені як гіперехогенні, що загалом було розцінено як ознаки гепатозу. 
Пацієнт став почувати себе хворим з грудня 2010 року, коли вперше відзначив появу немотивованої загальної слабкості, швидкої стомлюваності, незначне пожовтіння склер, сухості в роті. Протягом декількох місяців деякі симптоми зникли без лікування, а деякі продовжували турбувати. З огляду на збереження працездатності пацієнт у той час за медичною допомогою не звертався. 
У червні 2011 при ультразвуковому дослідженні були зазначені зміни: права частка була збільшеною до 15,9 см, ліва – до 6,6 см, акустична щільність паренхіми була підвищеною, стінки жовчних проток були гіперехогенними. 
У липні 2011 року пацієнт знову відчув стомлюваність, слабкість і вперше звернувся за допомогою до Інституту епідеміології та інфекційних захворювань НАМН України у відділ вірусних гепатитів. Хворий був обстежений на вірусні гепатити В і С методами полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) і імуно-ферментного аналізу (ІФА), при цьому всі показники інфікованості були негативними. Показники гемограми, ліпідний спектр були в межах належних величин. Всі печінкові проби не мали відхилень від норми, крім показників активності трансаміназ: АлАТ - 81,7 од/л (N до 42), АсАТ - 42,8 од/л (N до 37). Від подальшого обстеження пацієнт у той час відмовився, посилаючись на щільний графік роботи. 
У грудні 2011 пацієнт самостійно здавав кров для аналізу печінкових проб. Результати: більшість показників були в нормі, крім АлАТ - 118,3 од/л, АсАТ - 47,4 од/л. На початку 2012 року хворий звертався до однієї з приватних клінік, де було виявлено: АлАТ - 78 од/л, АсАТ - 40 од/л. Хворому провели дослідження на вірусологічні маркери гепатитів В, С, Д, Е, ТТV, G. Всі перераховані маркери на гепатити були негативними. Також не було знайдено в сироватці крові антитіл до ВІЛ, антинуклераних антитіл та антимітохондріальних антитіл. Хворому була проведена еластометрія печінки та розрахунковий неінвазивний тест, згідно з яким мав місце F1 по METAVIR (портальний фіброз без септ). Згідно з висновком УЗД того ж періоду: гепатомегалія, стеатогепатит, хронічний холецистит, реактивний панкреатит. Хворому провели також дуоденальне зондування, патологічних відхилень при якому не було виявлено. На підставі досліджень був сформульований діагноз: Криптогенний гепатит. Хронічний холецистит, стадія нестійкої ремісії. Хворий отримував лікування гепатопротекторами, озонотерапію, патогенетичну терапію. При дослідженні в динаміці показники цитолізу покращились: АлАТ - 55 од/л, АсАТ - 38 од/л.
На початку 2013 року хворий звертається в приватну клініку зі скаргами на постійний біль за грудиною і в верхніх відділах живота тупого характеру, з іррадіацією в праву половину грудної клітки, частіше натщесерце та відразу після прийому їжі, швидку стомлюваність. При ендоскопічному обстеженні були виявлені: ковзна кила стравохідного отвору діафрагми. Поверхневий гастрит. Дуоденогастральний рефлюкс. Рефлюкс-езофагіт. Недостатність кардії. За вимірюванням pH шлункового соку: 2,3 - 3,5 (помірна гіпоацидність). Висновок УЗД органів черевної порожнини того періоду: ознаки дифузних змін у печінці, помірних змін підшлункової залози. Гемограма була без патологічних відхилень. В сироватці крові було знайдено підвищені рівні трансаміназ: АлАТ - 119,6 од/л, АсАТ 42,1 - од/л і ГГТП 52,4 од/л (N до 45). Всі інші показники були в межах норми. Було встановлено діагноз: стеатогепатит мінімального ступеня активності. У виписці також зазначено, що ІМТ (індекс маси тіла) пацієнта був 26 та не мали відхилень показники ліпідограми. 
Хворий почав турбуватися, що чітка причина гепатиту протягом 3 років не була знайдена, а захворювання печінки за його відчуттями і спостереженнями прогресувало. Він вів здоровий спосіб життя: не курив, не вживав алкоголь, не приймав будь-якої фармакотерапії, тобто не вбачав будь-яких очевидних причин хвороби. 
У жовтні 2013 року пацієнт звернувся повторно в Інститут епідеміології та інфекційних захворювань. В цей час хворий скаржився на слабкість, почуття втоми, дратівливості та страху, - володіючи інформацією з публічних джерел, хворий боявся прогресії фіброзу в печінці. При дообстеженні хворому була виключена хвороба Вільсона-Коновалова (показники церулоплазміну в сироватці крові та добова кількість міді в сечі були в нормі). Додатково сироватка крові була досліджена на інфекції, що не були включені на попередніх етапах обстеження: CMV, EBV, HSV1,2 типу. Ці інфекції, як причина гепатиту, також були виключені у пацієнта. Ферритин і трансферин були в межах фізіологічних норм. При повторній здачі антинуклераних антитіл в «Лабораторії Др. Рьодгера» був виявлений їх підвищений титр 1: 640 при нормі (<1:80), а також знайдено позитивний тест ПЛР РНК до гепатиту G. Рівні трансаміназ сироватки були: АлАТ - 1,68 μkat/l (N <0,85), АсАТ - 0,58 μkat/l (N <0,85). На підставі даних біохімічних тестів і загального аналізу крові хворому був зроблена оцінка стану печінки за методикою, запатентованою в Україні Янченко В.І. і співавт. Висновок: Ступінь активності гепатиту ІГА (індекс гістологічної активності за Knodell) - 5 балів; фіброз по METAVIR F-0-1 балів. Хронічний гепатит зі слабкою А1 активністю процесу, фіброз відсутній або мінімальний.  
Пункційна біопсія печінки залишається еталонним методом оцінки ступеня запалення та фіброзу печінки [7,11].   Хворому була запропонована пункційна біопсія печінки з диференційно діагностичною метою. Результат аналізу за біоптата: 1. Портальні і септальні некрози не знайдені (Б0). 2. 80% тканини біоптата крупнокрапельна жирова дистрофія. У збережених ділянках паренхіми поодинокі некрози з крововиливами. Білково-гідропічна дистрофія вакуолізація ядер (Б-3). 3. Запальна інфільтрація портальних трактів фонова (Б0). 4. Незначний фіброз портальних трактів і стінок центральних вен (Б 0-1). Висновок: Хронічний гепатит ІГА-3б, F-0-1б. ІГА по Knodell - ІГА 4 б бали. Крупнокрапельна жирова дистрофія 80%. Фіброз 0-1 бал. METAVIR A-1 слабка активність, фіброз 0-1 відсутній або мінімальний. Хворому було зроблено вірусологічне дослідження методом ПЛР в біоптаті на віруси ДНК HBV, РНК HDV, ДНК TTV, ДНК HSV1,2, ДНК EBV, ДНК CMV, РНК HCV. Всі тести були негативними. Тільки тест на RNA HGV в біоптаті був позитивним. 
 Враховуючи високий титр ANA 1: 640, наявність РНК гепатиту G за згодою пацієнта було обрано активну тактику лікування. Була призначена стандартна терапія: Пег-інтерферон + рибаверин 200,0 мг з розрахунком доз за масою тіла. На 4 тижні лікування хворий повторно здав кров на RNA HGV - результат негативний. Рівні трансаміназ були наступними: АлАТ - 0,98 μkat/l, АсАТ - 0,57 μkat/l. Повторно на 8 тижні були виконані контрольні дослідження сироватки, при яких знайдено: АлАТ 23 од/л, АсАТ - 20 од/л, тест на RNA HGV -  негативний. Надалі лікування було проведено відповідно до рекомендацій стосовно лікування хронічного гепатиту С 2 і 3 генотипу [7,11]. 
При контрольному огляді через 6 місяців пацієнт не мав скарг на здоров’я, остаточно нормалізувалися всі біохімічні параметри, зокрема, АлАТ - 22 од/л, АсАТ - 19 од/л, тест на RNA HGV - негативний.
Обговорення 
Криптогенні захворювання печінки посідають значне місце у структурі хвороб печінки. Клінічні прояви вірусіндукованого стеатогепатиту вважаються незначними. Це, у більшості випадків, загальна слабкість, іноді швидка втома, тяжкість у правому підребер’ї. 
У наведеному клінічному спостереженні вірус гепатиту G був гепатотропним. На нашу думку, у цьому випадку мав місце  вірусіндукований стеатоз гепатоцитів, що було раніше відомо для 2-го або 3-го генотипів вірусу гепатиту С. Лікування цього хворого, виконане у відповідності з протоколами лікування 2 і 3 генотипів вірусу гепатиту С, було ефективним, як за клінічною оцінкою, так і за біохімічними та імунологічними показниками.
На нашу думку, враховуючи патогенетичні механізми ураження печінки при гепатиті G, можливо рекомендувати особам з криптогенними гепатитами тестування на вірус гепатиту G. При виявленні гепатита G ми рекомендуємо поширювати інформацію щодо чинників прогресування хвороби, зокрема, поради про обмеження споживання алкоголю та гепатотоксичних препаратів та запобігання передачі інфекції іншим особам. Вважаємо доцільним пропонувати тестування на гепатит G:
    пацієнтам з нез’ясованим постійно підвищеним рівнем АЛТ;
    особам, що мають в анамнезі споживання ін’єкційних наркотиків;
    особам, що є ВІЛ позитивними;
    реципієнтам крові та ї компонентів;
    дітям, мати яких інфікована;
    медичним працівникам, що мають контакт через шкіру або слизові мембрани із кров’ю, що є або може бути інфікована ВГС;
    особам, що отримали медичну чи стоматологічну допомогу в країнах, де вірус гепатиту G є поширеним явищем, а інфекційних контроль є низьким;
    особам, у яких є татуювання або пірсинг на тілі;
    особам, що мали статевого партнера/побутові контакти з особою, що інфікована.
Як свідчить описаний випадок, комплексне обстеження, що включає ультразвукове обстеження органів черевної порожнини, імунологічні тести на специфічні маркери до вірусних гепатитів, пункційна біопсія печінки,  у більшості випадків, зможуть на 100% підтвердити або спростувати діагноз вірусіндукованого стеатогепатиту. Результати сучасних досліджень та досвід лікаря допоможуть у підборі терапії, дозуванні препаратів та визначенні тривалості курсу лікування. Знайдена патогенність вірусу гепатиту G (GBV-C/HGV), як етіологічного чинника стеатогепатиту, потребує подальших спостережень та аналізу.

Список літератури
1.    Alter, H. J. G-pers creepers, where’d you get those papers? A reassessment of the literature on the hepatitis G virus. / H. J Alter // Transfusion – 1997. – №37. – P. 569-572.
2.    Feucht, H.-H., Vertical transmission of hepatitis G . / H.-H. Feucht, B. Zollner, S. Polywka, and R. Laufs. // Lancet  – 1996. – № 347. – P. 615-616.  
3.    Fischler, B., Genetic evidence for mother-to-infant transmission of hepatitis G virus. / B. Fischler,  C. Lara, M. Chen, A. Sonnerborg, A. Nemeth, and M. Sallberg // J. Infect. Dis. –1997. – №176. – P. 281-285.
4.    Giret, M.T.M., GBV-C: State of the Art and Future Prospects. / М.Т.М. Giret, E.G. Kallas E.G // Current HIV/AIDS Reports. – 2012. – V. 9, Issue 1. – Р. 26-33.
5.    Heringlake, S., GB virus C/hepatitis G virus infection: a favorable prognostic factor in human immunodeficiency virus-infected patients? / S., Heringlake,   J. Ockenga, H. L. Tillmann, C. Trautwein, D. Meissner, M. Stoll, J. Hunt, C. Jou, N. Solomon, R. E. Schmidt, and M. P. Manns // J. Infect. Dis. 1998. – № 177. – P. 1723-1726. 
6.    Hwang, S. J., Seroprevalence of GB virus C/hepatitis G virus-RNA and anti-envelope antibody in high-risk populations in Taiwan. / S. J.Hwang, C. W. Chu, R. H. Lu, K. H. Lan, J. C. Wu, Y.-J. Wang, F. Y. Chang, and S. D. Lee // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – № 15. – P.1171-1175. 
7.    In the practice guideline “Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update”/ Hepatology – 2009. – № 49 (4). – P. 1335-1374.   
8.    Lefre`re J.-J., Prevalence of GB virus type C/hepatitis G virus RNA and of anti-E2 in individuals at high or low risk for blood-borne or sexually transmitted viruses: evidence of sexual and parenteral transmission. / J.-J. Lefre`re, ,  F. Roudot-Thoraval, L. Morand-Joubert, Y. Brossard, F. Parnet-Mathieu, M. Mariotti, F. Agis, G. Rouet, J. Lerable, G. Lefevre, R. Girot, and P. Loiseau// Transfusion 1999. – № 39. – P. 83-94.
9.    Lefre`re, J. J., Carriage of GB virus C/hepatitis G virus RNA is associated with a slower immunologic, virologic, and clinical progression of human immunodeficiency virus disease in coinfected persons. / J. J. Lefre`re, F. Roudot-Thoraval, L. Morand-Joubert, J.-C. Petit, J. Lerable, M. Thauvin, and M. Mariotti // J. Infect. Dis. – 1999 – № 179. – P.783–789.
10.     Linnen J., Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion transmissible agent. / J. Linnen., J.  Wages, Z.-Y. Zhang-Keck, K. E. Fry, K. Z. Krawczynski, H. Alter, E. Koonin, M. Gallagher, M. Alter, S. Hadziyannis, P. Karayiannis, K. Fung, Y. Nakatsuji, J. W. K. Shih, M. Piatak, C. Hoover, J. Fernandez, S. Chen, J.-C. Zou, T. Morris, K. C. Hyams, S. Ismay, J. D. Lifson, G. Hess, S. K. H. Foung, H. Thomas, D. Bradley, H. Margolis, and J. P. Kim.// Science – 1996. –  № 271. – P. 505-508.
11.     Management of hepatitis C. Edinburgh: SIGN. – 2013. – (SIGN publication no. 133). – P. 4-11. Available from URL: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign133.pdf
12.     Polgreen, P. M. GB virus type C/hepatitis G virus: a nonpathogenic flavivirus associated with prolonged survival in HIV-infected individuals. / P. M. Polgreen,   J. Xiang, Q. Chang, and J. T. Stapleton // Microbes Infect. – 2003. – № 5. – P. 1255-1261.
13.     Simons J. N., Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. / J. N. Simons, T. P. Leary, G. J. Dawson, T. J. Pilot-Matias, A. S. Muerhoff, G. G. Schlauder, S. M. Desai, and I. K. Mushahwar // Nat. Med –1995. – №1. – P. 564-569. 
14.     Stapleton, J. T. GB virus C: a beneficial infection? / J. T. Stapleton, C. F. Williams,  J. Xiang //  J. Clin. Microbiol. – 2004. – № 42. – P.3915-3919.
15.     А. с. Україна. Комп’ютерна програма “MorphoBioTest (індекс гістологічної активності)” / І. В. Гомоляко, В.І.Янченко, І.О. Швадчин – № 39901/11; заявл. 30.06.11 ; опубл. 01.09.11., Оф. Бюл. № 26. – С. 27.
16.     А.с. Україна. Комп’ютерна програма “MORPHOBIOFIBROTEST”/ І.В. Гомоляко, І.О.Швадчин, В.І. Янченко – №41489/11; заявл. 24.09.11; опубл. 23.12.11., Оф. Бюл. №26. – С. 576.  

Резюме
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВИРУСИНДУЦИРОВАНОГО ХРОНИЧЕСКОГО СТЕАТОГЕПАТИТА,  ВЫЗВАННОГО ВИРУСОМ ГЕПАТИТА G
В.И. Янченко, В.М. Богомаз
В работе описано наблюдение за больным с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита G, что было доказано комплексом исследований сыворотки крови и биоптата печени. Лечение больного, было выполнено в соответствии с протоколами лечения 2 и 3 генотипов вируса гепатита С и было эффективным, согласно клиническим, биохимическим и иммунологическим показателям. Авторы рекомендуют выполнять тестирование на вирус гепатита G больным с криптогенным гепатитами. 
Ключевые слова: вирус гепатита G, криптогенный гепатит, хронический стеатогепатит, биопсия печени, методы диагностики гепатита.

Summery.
CLINICAL CASE OF CHRONIC VIRUS-INDUCED STEATOHEPATITIS CAUSED HGV.
V.I. Janchenko, V.M. Bogomaz 
Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after LV Gromashevskiy NAMS of Ukraine 
National medical university named after O.O. Bogomolets
The paper describes medical case of patient with chronic hepatitis caused by HGV, which was proved by complex examinations of serum and liver biopsy. Treatment of patient was performed according to the protocols of treatment 2 and 3 genotypes of HCV and was effective both in clinical assessment and biochemical and immunological parameters. The authors recommend testing for HGV for patients with cryptogenic hepatitis. 
Keywords: Hepatitis G, cryptogenic hepatitis, chronic steatohepatitis, liver biopsy, hepatitis diagnostic.

Інформація про авторів
В.І. Янченко, к.м.н. 
Клініка інфекційних хвороб ГУ Інституту епідеміології та інфекційних захворювань НАМН України ім. Л.В. Громашевського 
В.М. Богомаз, к.м.н.
Кафедра внутрішньої медицини №3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця