Успішне лікування складного клінічного випадку гострого аутоімунного гепатиту
к.мед.н. В.І. Янченко
Клініка інфекційних хвороб відділ вірусних гепатитів та СНІДу ГУ Інститутуепідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського

НАМН України

Аутоімунний гепатит (АІГ) є унікальною формою імунного  опосередкованого захворювання, яке вражає печінку за допомогою різних імунних механізмів.   Гострий аутоімунний гепатит це захворювання печінки, яке може закінчитися летальним результатом, або, що частіше, привести до хронічного прогресуючого захворювання печінки, яке може розвинутись до декомпенсованого цироза печінки, якщо його не лікувати. АІГ  має характерні імунологічні і патологічні особливості, які важливі для встановлення діагнозу. Що ще більш важливо, більшість пацієнтів з АІГ мають сприятливу  відповідь на лікування преднізолоном і азатіоприном, хоча у деяких пацієнтів з рефрактерним АІГ або більш агресивним протіканням  хвороби треба застосовувавати більш сильні імунні супрессивні препарати, такі як метілпреднізолон, циклоспорин або мікофенолята мофетіл та буденосонід. У цій статті ми обговоримо імунологічні, патологічні та клінічні особливості АІГ, а також на прикладі клінічного випадку гострого аутоімунного гепатиту розповімо о стандартних та альтернативних методах лікування АІГ.

Ключові слова: аутоімунний гепатит; активність гепатиту; ANA;  фармакологічне нестандартне лікування; мікофенолята мофетіл; буденосонід; зниження імунітету; метілпреднізолон; непереносимість азатіопріну; складнощі у лікуванні пацієнтів з аутоімунним гепатитом.

Вступ

Візитівкою гострого аутоімунного гепатиту або загостренням хронічного АІГ  є виражена клінічна картина захворювання, гіпербілірубінемія, висока активність печінкових ензимів, специфічна гістологічна картина, гіпергаммаглобулінемія, і наявність антитіл [1,2]. АІГ є хвороба печінки опосередкована імунною системою, його етіологія до цього часу залишається

невідомою[3]. Втрата імунологічної толерантності, здається головним поясненням етіології захворювання [3,4]. Жінки більш схильні ніж чоловіки, і це незалежить від віку. Середній вік хвороби на АІГ у чоловіків становить 40 років, а у жінок 50 років [5]. Дані про поширеності та захворюваності  на АІГ все ще обмежені. Відомо тільки, що у Західній Європі та Північній Америці, та на Кавказі показник поширеності захворювання становить від 50 до 200 випадків на мільйон [6]; щорічна захворюваність у північних європейців складає 1,9 випадки на 100 000 чоловік на рік [1,2,7]. Гостра маніфестація захворювання відбувається у 25% пацієнтів, блискавичний варіант рідко, але АІГ слід розглядати як етіологію у вивченні гострої печінкової недостатності [4]. На прогноз захворювання впливає вік (молоді пацієнти мають підвищений ризик), присутність цирозу, відповідь на лікування (зниження активності) і загострення після ремісії. Клінічні прояви неоднорідні. Неспецифічна симптоми, такі як втома, млявість, жовтяниця підвищена активність печінкових ензімів та біль у верхньому квадранті живота є найбільш частою клінічною картиною АІГ. Ускладнення портальною гіпертензією, наявність асциту, варикозне розширення вен стравоходу, гіперспленізм і енцефалопатія, може наступити дуже швидко, якщо захворювання має природній перебіг.

Близько 25% пацієнтів хворих на АІГ мають  позапечінкові імуноопосередковані симптоми захворювання, найбільш часті з них, це болі в суглобах [4]. Клінічні критерії були розроблені в 1993 році і вони допомагають встановити діагноз, тому що ні  один клінічний і біохімічний тест, не може  підтвердити АІГ [8,9]. Ці діагностичні критерії включають в себе гипергаммаглобулінемію; позитивні аутоантітела: антиядерні антитіла (ANA), антитіла до гладких м'язів (SMA) або анти-LKM1; типову гістологію; інші причини гепатиту (вірусний або токсичний) повинні бути виключені, а також треба зняти інші захворювання з аналогічними даними, як у АІГ [8,10]. Профіль аутоантитіл допомагає класифікувати АІГ: по типу 1, SMA і ANA присутні; тип 2 анти-LKM1 антитіла присутні. Тип 1 АІГ буває у дорослих і дітей, в той час як тип 2 АІГ є характерним для дітей і підлітків [11]. Бальна система підрахунку очок для АІГ має чутливість від 97% до 100%. У присутності хронічного гепатиту С, специфічність для виключення АІГ знаходиться між 66% і 92% [7,10].

Висока запальна активність, як атака хвороби, і цироз печінки, як результат хвороби, є основними факторами, що визначають природню характеристику та прогноз АІГ. Без лікування смертність на протязі 10 років складає 90%, зростання аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази від 5 до 10 раз і дворазовим збільшенням γ-глобуліну. 

При наявності у пацієнтів біопсії  печінки: у пацієнтів з перипортальним запаленням у 17%,  пацієнтів з мостовидним некрозом або множинними лобуляриними некрозами у 82%  цироз печінки відбувається протягом 5 років після постановки діагнозу АІГ [2].  При постановці діагнозу АІГ, за деякими даними літератури у 58% хворих вмирають на протязі 5 років від виявлення АІГ [2,4]. Діагностичні критерії повинні бути чіткими та визначиними, коли вони застосовуються в різних етнічних групах, тому що ми маємо різіні гетерогенні клінічні фенотіпи та результат лікування в цьому випадку може відрізнятися [12-14], це може бути обумовлено антигенним впливом, різними імунними відповідями, генетичною схильністю і культурним, соціальними та економічними факторами [14]. Діагноз може бути відкладено до лікування хворого кортикостероїдами [14]. Людський лейкоцитарний антиген (HLA – профіль) визначає клінічний результат від АІГ: HLA DR3 пов'язаний з більш важким захворюванням; HLA DR4 пов'язан з початковою атакою в більш пізньому віці і більш м'яким виходом з АІГ [4]. HLA-DRB1 локус, особливо аллелі HLA DR3 (DRB1 * 0301) і DR4 (DRB1 * 0401) пов’язані з АІГ першого типу, що характерно для Європейської популяції і Північно Американської та відповідають найсильнішій генетичній асоціації з АІГ, та включені у діагностичну систему скринінгу від IAIHG (Інтернаціональна Група по Вивченню Аутоімунного Гепатиту) [15]. Генетичний профіль визначає відповідь на лікування: хворі хто не відповідає на кортикостероидную терапію мають зазвичай DRB1 * 0301 алелі [15]. АІГ, якщо залишити без лікування - це може призвести до цирозу, печінкової недостатності і навіть смерті [16]. Смертність зменшується, коли застосовується імуносупресивна терапія. Преднізолон один або в асоціації з азатіоприном курсом від 6 до 12 місяців є першою ланкою у зменшенні клінічної симптоматики, лабораторної та гістологічної маніфестації у хворих АІГ [4,18]. Стандартна терапія призводить до повної біохімічної відповіді у 77% хворих при тривалості курсу до 6 місяців [19], зменшує печінковий фіброз [18] і продовжує життя з АІГ на 20 років у 80% хворих [20]. Рання діагностика хвороби і своєчасно призначенне лікування АІГ, лікування до повної кумуляції запалення, запобігання ускладнень лікування і правильне лікування проблемних пацієнтів може поліпшити результати сучасної терапії АІГ [21]. Основним прогностичним фактором є відповідь на кортикостероидную терапію: швидка прогресія захворювання виникає тоді, коли лікування не проводиться або відкладено [17]. Між тими хто не відповідає - 23%, поділ відбувається наступним чином: 5% не переносять або проявляється токсичність, 7% не відповідають або мають рефрактерність захворювання і залишається 10% хто має недостатню відповідь [2]. Рецидиви після відміни препарату виникають досить часто (50% -86%) [2,22]. Все сказане вище потребує пошуку інших препаратів та інших схем лікування данної хвороби. Повна біохімічна ремісія визначає результат лікування [23] і таким чином, оптимізація лікування впливає на прогноз та якість життя пацієнта [2]. Трансплантація печінки замінює емпіричну лікарську терапію у декомпенсованих пацієнтів [21].

Матеріали і методи. Пацієнт був досліджений на вірусні гепатити А, В, С, Д та HIV згідно з міжнародних протоколів [ 23-25]. Клініко- лабораторні дані пацієнта були оцінені з метою виявлення верогідності АІГ за бальною системою за протоколом Інтернаціональної Групи по вивченню аутоімунного гепатиту (IAHG) [26]. Згідно останніх міжнародних стандартів AASLD (Практичні Рекомендації 2010) [2]. попередній загальний результат у балах для постановки остаточного діагнозу АІГ перед лікуванням повинен складати за виправленою бальною шкалою > 15; ймовірний діагноз АІГ може бути виставлений коли хворий набирає від 10 до 15 балів [26].  В шкалу крім клініко-лабораторних та показника статті показників входять показники біопсії печінки. Але в данному випадку не можливо були виконувати безпечно біопсію печінки, тому що стан хворого при госпіталізації був важкий, ускладнений ДВС-синдромом, що є протипоказанням для проведення біопсії печінки. Тому для оцінки запальнонекротичної активності гепатиту вирішено було використати неінвазивний клініко-лабораторний тест. Враховуючі гострий початок захворювання, загальновідомий “Acti-Test” не можливо було використати, тому що гостре захворювання печінки автори вважають протипоказанням для тесту [27].   Тому оцінка активності гострого аутоімунного гепатиту здійснювалась авторською комп’ютерною програмою «МоrphoBioTest»[28] зараз удосконалена та носить назву «AktiLiv»; та активність гепатиту оцінювалась за шкалою Knodell з корреляцією індексу гістологічної активності (без врахування) фіброзу з клінічною активностю.  ІГА (індекс гістологічної активності) 1-3 (мінімальна клінічна активність);  ІГА 4-8 (низька клінічна активність); ІГА 9-12 (помірна клінічна активність); ІГА 13-18 (висока клінічна активність) [29, 30]. Для гострого аутоімунного гепатиту характерна висока гістологічна активність [1,2], тобто при АІГ ІГА повинен бути в розрахунку > 13 балів.

Для лікування АІГ ми використовували кортикостероїди в різних дозуваннях залежно від тяжкості захворювання [2,16], та  а так само при непереносимості, виникненні побічних явищ і рефрактерности використовували препарати такі як мікофенолята мофетіл [31-39]; буденосонід [40].

Клінічний випадок. Пацієнт Р. 35 років, чоловік був госпіталізований у Клініку Інституту епідеміології та інфекційних хвороб відділ вірусних гепатитів на початку 04 квітня 2014 року з підозрою на тяжкий перебіг гострого вірусного гепатиту. При надходженні були скарги на виражену слабкість, виражену жовтяницю, ахолічний стул, тяжкість у правому подребір’ї, поганий апетит, підвищення температури тіла, кровотечі з носу, поодинокі крововиливи під шкіру.  З анамнезу хвороби відомо, що пацієнт Р. вважає себе хворим з лютого 2014 року, тоді ж вперше звернувся до лікаря інфекціоніста на прикінці лютого 2014 року за місцем проживання.  При зверненні він скаржився на загальну слабкість і швидку стомлюваність, тяжкість в правому підребер'ї, зміну кольору сечі, іктеричність склер.  За місцем проживання хворий був госпіталізован у місцеве інфекційне відділення де у нього був виключений гепатит В (HbsAg -) та гепатит С (анти- HCV).   Хворому в цьому ж стаціонарі було проведено лікування: дезінтоксикаційна терапія, терапія глюкокортикоїдами, яка не дала бажаного результату. Хворий був виписаний з стаціонару за місцем проживання де знаходився 10 днів з рекомендаціями подальшого лікування у Києві. На момент виписки у хворого були наступні біохімічні показники 17.03.2014  білірубін загальний 155,0 мкмоль/л, прямий білірубін – 76,7 мкмоль/л,  АлАТ -1146,0 од/ л (норма до 41,0), АсАТ 922,0 од/л (норма до 37,0), також хворому 15.03.14. було зроблено УЗД: розміри печінки у нормі, зміни паренхіми печінки середньої ехогенності, однорідна, воротна вена, загальний жовчний проток, нижня пола вена не розширені, розширення внутрипечінкових жовчних проток, спленомегалія 139,0Х57,0мм (норма 130,0мм), явища некалькульозного холециститу, хронічного панкреатиту.

З анамнезу життя стало відомо о наявності системного червоного вовчака у матері, алкоголь хворий не вживає.   

При фізікальному дослідженні звертало на себе увагу нормальні розіри печінки, нижній край був на рівні реберної дуги по правій середньоключичної лінії, незначне збільшення селезінки на 1,0 см від нижнього краю реберної дуги при дуже вираженій жовтяниці шафранового відтінку. Зі сторони інших органів та систем патологічних змін виявлено не було. Хворому було зроблено УЗД у клініці та у Інституті хірургії та трансплатології АМН України де остаточно було виключено механічну жовтяницю. Клінічний аналіз крові при надходженні немав особливостей. За результатами вірусологічних маркерів було ще раз виключено гепатит В (анти-HBcor загальні -), гепатит С (анти-HCV загальні -), гепатит А (анти НАV Ig M -). Того ж  числа 01.04.2014 здано у Києві, а 02.04.2014 доставлено у Берлін у лабораторії Др Редгера (МДІ), а через два дні отримано результат ANA –висота титра 1:5120 при нормі < 1:80.  Хворому зроблен біохімічний аналіз крові 04.04.2014 білірубін загальний 515,0 мкмоль/л, прямий білірубін – 402,0 мкмоль/л, АлАТ – 1347,0 од/ л (норма до 41), АсАТ 986,0 од/л (норма до 37,0),  ГГТП 165,0 од/л (норма до 61,0), лужна фосфотаза 76 од/л (норма до 129,0),сечовина - 5,5 ммоль/л (норма до 8,0)  креатинін – 63,9 мкмоль/л (норма до 106,0),  глюкоза - 5,0 ммоль/л (норма до 6,6). Розрахован за власною методикою IГА за системою R.Knodell, що дорівнюва 18 балів (висока активність процесу), що характерно для гострого аутоімунного гепатиту. Тобто за розрахунком бальної системи для діагностики аутоімунного гепатиту отримали 16 балів, що підтверджує остаточний діагноз АІГ( >15 балів) згідно практичним рекомендаціям AASLD. Також у хворого були суттєви зміни коагулограми, що можна розцінити як наявність ДВС синдрому: протромбіновий час (ПЧ) 15,3 сек (норма 9,8-12,1), протромбіновий індекс (ПТІ, %) 50% (70,0-130,0), міжнародне нормалізоване відношення (МНО/INR) 1,4 (до 1,0), активований частковий тромбопластичний час (АЧТЧ) 27 сек (22,7-31,8), тромбіновий час (ТЧ) 22,3 (14,0-21,0), фібріноген 1,1 г/л (1,8-3,5),  кількість тромбоцитів була 210 х 10⁹ л.   Перераховане вище потребувало негайної медикаментозної коррекції. Призначення схеми терапії ускладнювалось невдалим початком кортикостероїдної терапії у невідомих дозах (достовірно не можна було встановити на момент прибуття хворого). Тому нами було прийнято рішення про початок терапії 04.04.2014 метилпреднізолоном у дозі 1000,0 мг внутрішньовенно краплинно на протязі трьох днів, потім 500,0мг на протязі трьох днів, потім 375 мг на протязі трьох днів, потім 250 мг на протязі 3 днів, потім 125 мг на протязі 3 днів, враховуючі позитивну динаміку зниження показників як активності гепатиту так і порушень білірубін зв’язуючої  функції печінки див табл. 1, 16.04.2014  хворого перевели на стандартну схему преднізолон азатіоприм для лікування тяжкого перебігу АІГ [2],  стаціонарі хворого був переведений на пероральний преднізолон у дозі 30,0 мг та 50,0мг азатіопріму на тиждень, з запланованим зменшенням дози  поступовим зменшенням дози преднізолону на 10 мг  на другий тиждень, та прийом 20,0 мг преднізолону з 50,0 мг азатіоприму але у хворого 29.04. 2014 ми бачимо зупинку зниження АлАТ та підвищення загального білірубіну (див.табл 1), крім того, у хворого на протязі останнього тижня була нудота та блювота, що розцінено було як непереносимість азатіопріму, як результат азатіопрім був замінений на мікофенолята мофетіл у дозі 150,0 мг, з поступовим зниженням дози преднізолону на 5,0мг на тиждень, але з зберіганням дози 150,0 мг мікофенолята мофетіл. Хворий коли знаходився у стаціонарі приймав крім цього патогенетичну терапію отримував альбумін 10% - 100,0мл № 3, Рефортан 10% - 500,0мл, Реосорбилакт 500,0мл, Глутаргін 40%-10,0мл все це внутрішньовенно краплинно. У хворого розвинулось ускладнення імуносупресорної терапії правобічний підшкірний парапроктит, який під прикриттям антибіотиків (цефтріаксон 1,0 гр 2 раза у день) на протязі 10 днів та флюконазолу 100,0мг через день на протязі 10 днів та після хірургічного лікування завершився позитивно. Нижче наводиться таблиця динаміки спостереження  за активністю гепатиту за авторською неінвазивною методикою за шкалою R.Knodell у стаціонарі.  

Табл 1.

Динаміка зміни біохімічних показників на протязі лікування хворого у стаціонарі з оцінкою ІГА за R.Knodell за власною методикою.

   Хворий з значним покращенням загального стану відсутністю скарг на слабкість, виражену жовтяницю, кровотечу був виписаний з стаціонару з значним покращенням клініко-лабораторних показників див табл 1. за 05.05.2014 з діагнозом Гострий аутоімунний гепатит (К73.2, це шифр за Міжнародною класифікацією хвороб, травм та причин смертей) тяжкою формою з наявністю цитолітичного синдрому, гепатомегалії, спленомегалії, жовтяниці, ускладненого ДВС-синдромом, Диспротеінемічним синдромом. Супутні хвороби: хронічний гастрит, хронічний панкреатит, астенічний синдром, правостороннім парапроктитом у стадії реміссії. З рекомендаціями поступового зниження преднізолону під контролем біохімічних показників на протязі часу згідно міжнародним рекомендаціям з збереженням 150,0мг мікофенолята мофетіл, але при повній нормалізації біохімічних показників не маючи скарг, на здоров’я пацієнт з власної ініціативи відмінив собі терапію у червні місяці, що призвело до загострення   білірубін загальний 102,2 мкмоль/л, прямий білірубін - 82,1 мкмоль/л, АлАТ - 322 од/ л (норма до 41), АсАТ 224 од/л (норма до 37). Хворому було призначено схему з будесонідом  9,0 мг у день та знову 150,0мг мікофенолята мофетіл тільки через півтора місяця нам вдалося знову нормалізувати показники біохімічної активності. Враховуючі все вищезазначене ми поступово відмінили буденосонід, але поки що залишили 150,0 мг мікофенолята мофетіл. Лікування триває під постіним біохімічним контролем раз у 2 тижні.

Обговорення
Наведений клінічний приклад дозволяє нам зробити ряд висновків.
1. Аутоімунний гепатит є дуже складним у плані не тільки лікування а і діагностики захворюванням де іноді спадковий анамнез може дати лікарю дуже важливу інформацію.

2. Відмічена кореляція оцінок активності гепатиту за неінвазивним тестом «Морфобіотест», яке було зараз удосконалено та носить назву «AktiLiv» і результатів оцінки клініко-лабораторної активності гострого аутоімунного гепатиту при неможливості проведення біопсії печінки.

3.  Лікування гепатиту аутоімунного гепатиту повинно призначатись в залежності від тяжкості захворювання, анамнезу хвороби, ліків які були прийняті їм раніше.  

4. Лікування яке призначається згідно з міжнародних практичних рекомендацій лікування АІГ повинно строго контролюватись лікарем з точки зору клініко-лабораторної ефектвності, непереносимості та побічних явищ, а також повинна бути повна прихільність хворого до терапії.

5. АІГ іднтифікований з тяжким перебігом потребує негайної  терапії, але для складних в лікуванні пацієнтів, які можуть не переносити або не відповідати, або мати рецедиви на призначеній терапії ми повинні дати шанс до нестандартної терапії з мінімальним побічним ефектом в протилежність кортикостироїдній терапії, ця нестандартна терапія може дати шанс цим пацієнтам на довготривалу ремісію з покращенням якості життя з АІГ.

6. Зараз розробка нових сильних ліків, які в основному призначаються рецепієнту при трансплантації печінки дає нове життя цим препаратам і значно змінює шанси пацієнтів на ремісію з АІГ. Ця молекулярна інтервенція повинна вивчатися спеціалістами з гепатології для використання цих препаратів при АІГ. Ці нові молекули повинні призначатись висококваліфікованими лікарями гепатологами у спеціалазованих центрах. 

Вважаємо за необхідне провести подальші спостереження з даного питання.

Список літератури у редакції надається за домовленістю