Bruce R. Bacon, M.D., Stuart C. Gordon, M.D., Eric Lawitz, M.D., Patrick Marcellin, M.D., John M. Vierling, M.D. Stefan Zeuzem, M.D. Fred Poordad, M.D., Zachary D. Goodman, M.D., Ph.D., Heather L. Sings, Ph.D., Navdeep Boparai, M.S., Margaret Burroughs, M.D., Clifford A. Brass, M.D., Ph. D., Janice K. Albrecht, Ph. D., and Rafael Esteban, M.D., for the HCV RESPOND-2 Investigators (и др., для ХГС ОТВЕТ-2 Исследование).

Введение 

У пациентов с хронической инфекцией гепатитом С (ХГС) генотипом 1 кто не достиг стойкого вирусологического ответа  на терапию  пегинтерфероном и рибавирином, результат после перелечивания должен стать оптимальным. Боцепревир ингибитор протеазы, который связывает неструктурные 3 (NS3) белки у гепатита С, так называемое реплицирующее место. Боцепревир был предложен, как дополнительное лекарство к терапии хронического гепатита С.

МЕТОДЫ

Для оценки эффекта комбинации боцепревира и пег-интерферона и рибаверина для перелечивания больных хроническим гепатитом С, генотипом 1, мы случайно определили пациентов (в 1:2:2 соотношения) в одну из трех групп. Во всех трех группах, пег-интерферон альфа-2в и рибавирин получали под контролем в течение 4 недель (вводный период).

В последствии, группа 1 (контрольная группа) получала плацебо плюс пегинтерферон –рибавирин в течение 44 недель; группа 2 получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течении 32 недель, и пациенты с обнаруживаемым уровнем РНК на 8 неделе получали плацебо плюс пегинтерферон – рибавирин на протяжении дополнительных 12 недель; и группа 3 получали боцепревир плюс пегинтерферон – рибавирин в течение 44 недель.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общем 403 пациента были пролечены. Количество реализованного вирусологического ответа было значительно выше в двух группах с боцепревиром (группа 2, 59%; группа 3, 66%) чем в контрольной группе (21%, P<0,001). Среди пациентов с неопределяемым уровнем НСV-RNA на 8 неделе, размер реализации вирусологического ответа был 86% после 32 недель тройной терапии и 88% после 44 недель тройной терапии. Среди 102 пациентов с убыванием HCV-RNA уровня меньше чем 1 логарифм IU на миллилитр в лечении на 4 неделе, норма устойчивого вирусологического ответа была у 0%, 33% и 34% в группах 1, 2 и 3, соответственно. Анемия была значительно более выражена в группах с боцепревиром, чем в контрольных группах и эритропоэтин был применяемым в 41 и 46% случаев больных получавших боцепревир и в 21% контроле.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Добавление боцепревира к пег-интрону – рибавирину привело к тому, что результатом  стало значительное повышение числа больных со стойким вирусологическим ответом у больных перелеченных с хроническим гепатитом С с 1 генотипом сравнительно с двойной терапией пег-интерфероном и рибавирином.

Более чем 170 миллионов людей во всем мире имеют хронический гепатит С. Стандартное лечение - комбинированная терапия с пегинтерфероном и рибавирином. Существуют шесть генотипов вируса гепатита С, генотип 1 наименее отзывчивый на терапию, одобренную на современном этапе, с уровнем стойкого вирусологического ответа менее чем 50%. Таким образом, в мире имеется большая популяция пациентов с несколькими терапевтическими альтернативами, и непосредственное применение антивирусной терапии становится фокусом изучения относительно лечения для HCV инфекции.

Боцепревир есть структурно новый пептидомиметик кетоамидных протеаз ингибитор, который связывает изменчивые, неструктурные 3 (NS3) вируса гепатита С активные места, принимающие участие в репликации вируса. Боцепревир показал антивирусную активность во второй стадии у обоих группах пациентов с гепатитом С с 1 генотипом, кто не получал предшествующей терапии, и для тех кто получал предварительную терапию. Главное и объективное в третьей фазе изучения пациентов с предварительным лечением НСV генотипа 1 инфекции было сравнить безопасность и эффективность двух терапевтических режимов боцепревир в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином, а также терапию с одними только пегинтерфероном и рибаверином.

Протокол исследования есть доступный с полным текстом этой статьи в NEJM.org. Испытание (HCV ответ – 2 [Перелечивание с HCV серин протеазой ингибитором боцепревиром и пегинтроном/ребетолом 2] был основан Шеринг-Плау (теперь часть от Мерк) и был выполненный, управляемый, и проанализированный компанией Мерк, в связи с внешним академическим исследованием. На Украине компания носит название MSD (прим.автора перевода).

Все авторы ручались в полноте и правильности данных и анализе  хорошо  верно изученного протокола.

Изучаемые пациенты. С августа через весь ноябрь, мы изучали 640 пациентов с HCV генотипом 1 в 80 местах в Северной Америке и Европе. Пригодность критерия включения было демонстрация чувствительности к интерферону (минимальной продолжительностью терапии 12 недель). Мы определили пациентов как имеющих один из двух вариантов: не ответ на терапию (уменьшение уровня HCV RNA меньше 2 логарифмов IU/per milliliter на 12 неделе, с определяемым уровнем в течение всего периода терапии) или рецидив (неопределяемый уровень HCV RNA в конце терапии, без последующего достигаемого стойкого вирусологического ответа (определяемый уровень HCV RNA в течение периода наблюдения после терапии).

Исключением  критерия включения был гепатит В или инфекции с вирусом человеческого иммунодефицита, или другой клинической причиной болезни печени, также болезнью печени в стадии декомпенсации, не контролированным диабетом, сильными психиатрическими изменениями и активными оскорблениями. Образцы печеночной биопсии были оценены по шкале МЕТАВИР по уровню фиброза, и уровню стеатоза одним академическим автором патофизиологом, и который был неведомый о задании приема боцепревира и плацебо. Шкала по МЕТАВИР в оценке фиброза описывалась как: бал 0 (нет фиброза), 1 (определяется портальный фиброз без септ), 2 (определяется портальный фиброз с несколькими септами), 3 (определяются множественные септы без цирроза), 4 (определяется цирроз).

План исследования. 

Главное было объективно сравнить два лечебных режима включающих боцепревир в комбинации с известной – маркой пегинтерферон альфа-2в и рибавирин (ПегИнтрон и Ребетол, соответственно Мерк) лечение с пегинтерфероном и рибавирином плюс плацебо у предварительно леченных взрослых с хроническим гепатитом С генотипом 1. Наше исследование руководствовалось в соответствии с принципами Лучшей Клинической Практики, и было одобрено соответствующим учебным дозорным комитетом и регуляторными органами. Все пациенты обеспечивались письменными информационными согласиями перед случайным отбором.

Пациенты были случайно назначены, в 1/2/2 пропорции с использованием интерактивного системы речевого ответа, в одной из трех лечебных групп с согласно расслоению предварительному ответу на терапию (неответчики или рецидив) и HCV субгенотипы (1а или 1в) как стойкие при методе секвестирования (определения последовательности) HCV5' некодированого региона (Trugene). Пациенты с HCV генотипом 1 инфекции чей субтип не был классифицирован были беспорядочно определены в одну из лечебных групп. HCV генотип 1 субтип был также определен точным методом установления последовательности неструктурных белков 5В (NS5B) региона (Virco).

При  назначении в исследовании доз лекарств. Пегинтерферон альфа-2в был введен подкожно в дозе 1,5мкг на кг. веса тела человека один раз в неделю и рибавирин был назначен разделенным на несколько частей в дневной дозе от 600мг до 1400мг в день на основании веса тела. Лечение с боцепревиром состояло в оральном приеме дозы в 800мг три раза в день (прием обязательно с пищей и с интервалом 7-9 часов между дозами) по четыре капсулы 200мг каждый раз. Плацебо было подделано под боцепревир. Исследование было двойным слепым относительно назначения боцепревира.

В течение 4 – недельного вводного периода, все пациенты получали пегинтерферон плюс рибавирин. Позднее лечение изменялось в зависимости от групп. Группа номер один 1 (контрольная группа) получала пегинтерферон-рибавирин плюс боцепревир (подобранный плацебо)  в течение 44 недель. Группа 2 получала ответ - контролируемый терапевтический режим, состоящий из боцепревира плюс пегинтерферон – рибавирин в течение 32 недель; согласно со стоп правилом, пациенты с неопределяемым HCV – RNA уровнем на 8 и 12 неделях завершенной терапией на 36 неделе, тогда как те с определяемым  HCV – RNA уровнем на 8 неделе (но не определяемым уровнем на 12 неделе) получали пегинтерферон и рибавирин плюс плацебо на протяжении дополнительных 12 недель. Группа три получала боцепревир и пегинтеферон все 44 недели.

Стоп правило применялось во всех группах, что имели провал в достижении успеха - неопределяемого HCV – RNA уровня на 12 неделе, результатом которого было прекращение всего лечения и наблюдение за пациентами в период отсутствия лечения.

Плазма  HCV – RNA уровнями был оценен с использованием ТагМен 2,0 анализатор (Роше Диагностик), который имеет низший лимит количественного анализа и определения от 25 и 9,3 международных единиц на миллилитр, соответственно; низший предел определения был использован для решения определения различных точек на протяжении всего исследования. Измерения были сделаны в скрининговом аспекте, в основном, каждые 2 недели по 12 неделю, и потом в недели 16, 20, 24, 30, 36, 42, и 48, а так же заодно в 4, 12, и 24 недели периода наблюдения.

Безопасность

Неблагоприятные события были разделены согласно степеням для исследователей согласно модифицированных Мировой Организацией Здравоохранения систем градации. Не угрожающие жизни неблагоприятные последствия были ликвидированы при редукции дозы. Рекомендованные принципы для двух шагового снижения дозы пегинтерферона и трех шаговой редукции дозы рибавирина были похожи на предыдущие описываемые (как есть суммированные дополнительные приложения доступные в NEJM.org).

Вирусный прорыв был определен как достижение успеха на неопределяемом уровне HCV – RNA и последующим эпизодом появления HCV – RNA на уровне обнаружения по отношению 1000 IU на миллилитр.

Недостаточный вирусологический ответ или разочарование было определено как снижение ниже чем на 1 логарифм в миллилитре уровня HCV – RNA от стартового уровня, с уровнем обнаружения выше чем 1000 IU на миллилитр (если существовали оба образца, то сравнивали в одинаковое число дней после прошедшего введения пегинтрона). В случаях, в которых расчет по времени между пегинтрон иньекцией и определением RNA-HCV образца собранных, что различалось в двух случаях прироста на меньше чем 2 логарифма международных единиц в миллилитре, это требовало применения этих критериев. Если пациент имел вирусологический прорыв или недостаточный вирусологический ответ и нежелательный рикошет наряду с получаемой терапией, лечение боцепревиром было прекращено, но пегинтрон и рибавирин давали еще до 48 недель с назначенным клиническим наблюдением.

Статистический анализ

Анализы относительно главного объективного включения данных от всех пациентов, кто получил наименьшую одну дозу, подвергались медицинскому изучению.  Ключом вторично объективного сравнения было два боцепревирных режима с пегинтерфероном –рибавирином режимом у пациентов кто состоял в вводном режиме и получали наименьшую одну дозу плацебо или боцепревира. Специфическое сопоставление для главного результата и ключа побочных реакций было сделано между группой 3 и первой группой и между группой 2 и группой 1.

Главной конечной точкой устойчивого вирусологического ответа, был неопределяемый в плазме уровень HCV-RNA на 24 неделе периода наблюдения. Вторичная и другая эффективность анализов был исполнена и просчитана у пациентов с ранним ответом (то есть не определяемый HCV – RNA уровень на 8 неделе), чей устойчивый вирусологический ответ был достигнут, так же правильно как пропорция пациентов с рецидивом.

Главная статистическая сравнение было проделано с использованием двух стороннего Кохран – Мантел -Ханзель хи – квадрат теста с наслоением базисных статистических характеристик. Исследование имело статистическую достоверность 90%.

Суммарная статистика была составлена для каждого из трех лечебных режимов для подгрупп пациентов определенных согласно предварительно заданных базисных характеристик. Мультифакторный логистико-регрессионный анализ, включающий лечебные режимы и предварительно заданные базовые характеристики были исполнены согласно выраженного в числах стойкого вирусологического ответа. Поэтапно в процедуре было использовано идентификация независимых предикторов от постоянного вирусологического ответа ( с p=0,05 как пороговый уровень для изменчивостей, которые вошли в модель и удержанных в конечной модели). В дополнение, мы подбирали поэтапно логистико-регрессионную модель ответа (падение от базовой (начальной) в RNA – HCV уровне больше или равно одного логарифма международных единиц на миллилитр и меньше одного логарифма на миллилитр) в лечении на 4 неделе и начальной характеристики.

Базовые характеристики

В общем 640 пациентов были включены  в это исследование; 403 были включены в реестр нижеупомянутого рандомизированого исследования и лечения. Начальные демографические характеристики были уравновешены между тремя лечебными группами  с ожиданием высокой вирусной нагрузки (группа 2, группа 1, p=0,04). Средний возраст был 52,7 лет, 12% были черными, и средняя масса тела была 84,9 кг. Приблизительно 88% пациентов имели высокую вирусную нагрузку (HCV-RNA уровень больше 800,000 в миллилитре) в начале.

Превалируют инфекции с HCV генотипами 1а и 1в были одинаковыми (47% и 44%, в указанном порядке). В общем 19% пациентов имели по METAVIR фиброз 3 – 4 бала. Большинство пациентов 64% имели рецидив после первичной терапии.

Эффективность

В главном анализе популяции, частота стойкого вирусологического ответа была значительно выше среди пациентов получивших боцепревир чем среди тех кто лечился только пегинтерфероном и рибавирином, в общем уровень стойкого вирусологичекого ответа 21%, 59%, и 66% в группах 1, 2 и 3 соответственно (р<0,001).

Это уменьшение  видимое с боцепревиром, в значительной степени, в конечной фазе лечения, как величина вирусологического ответа (то есть неопределяемый уровень вирусологического ответа), что было более значительным в группе 2 (70%) и группе 3 (77%) чем в группе 1 (31%), так хорошо как уменьшилась частота рецидивов в группе 2 (у 17 из 111 пациентов 15%), и группе 3 (у 14 из 121 пациента 12%), как сравнение с группой 1 (у 8 из 25 пациентов 32%). Вирусологический прорыв и недостаточный вирусологический ответ были нечастыми в течение периода  лечения (со всеми случаями в 1 из 80 пациентов 1% в группе №1, у 9 из 162 пациентов (6%) в группе №2 и у 7 из 161 пациента (4%) в группе 3).

Уровень стойкого вирусологического ответа среди пациентов с предшествующим рецидивом был 29% в группе 1, против 69% и 75% в группе 2 и группе 3, соответственно; среди пациентов с предварительным не ответом, соответственно уровни были 7% против 40% и 52%. В общем из 102 пациентов (15%, 28% и 27% в группах 1,2 и 3, соответственно) имели низкий ответ на интерферон, оговоренный как уменьшение уровня HCV – RNA меньше чем 1 логарифм в миллилитре после 4 недельного вводного периода.

В этой подгруппе стойкий вирусологический ответ был подтвержден у ни одного из пациентов в группе 1 и у 33% и 34% в группах 2 и 3, соответственно. Среди пациентов кто имел хороший ответ на интерферон (снижение HCV-RNA уровня на один логарифм в миллилитре или больше в лечении на 4 неделе), уровень стойкого вирусологического ответа были 25%, 73% и 79% в группе1, группе2, и группе 3 соответственно.

Оценивание эффективности для аминокислотных вариантов соединений с уменьшением чувствительности к боцепревиру, что составило для 114 пациентов в группе 2 или группе 3, в которых стойкий вирусологический ответ не был снова достигнут.

Начальные данные были доступны для 98 из 114 пациентов (86%), с вариантами определения у 43 этих 98 пациентов (44%). Величина аминокислотных вариантов ассоциированных с уменьшением чувствительности к боцепревиру была выше среди пациентов с бедным ответом на интерферон: 13 из 46 (28%) в группе 2 и 15 из 44 (34%) в группе 3 чем среди пациентов с хорошим ответом на интерферон 10 из 110 (9%) в группе 2 и 7 из 112 (6%) в группе 3.

В группе 2 длительность общей терапии была основана на предварительно заданном решении в лечении на 8 неделе, в котором время с неопределяемым уровнем HCV-RNA было дающим право для короткого периода терапии. Пропорциональность пациентов с   неопределяемым уровнем  HCV-RNA на 8 неделе в боцепревирных группах 74 от 162 пациентов (46%) и группе 2 и 84 от 161 (52%) в группе 3 была в 6 раз больше от первой группы 7 от 80 (9%). Ранний ответ (то есть неопределяемый уровень HCV-RNA на 8 неделе), был ассоциирован с высоким вирусологическим ответом во всех трех группах (7 из 7 пациентов (100%) в группе 1; 64 из 74 пациентов (86%) в группе 2; и 74 из 84 пациентов (88%) в группе 3).

Условия Безопасности  в процессе терапии.

Исследование включало стоп правило, которое говорило, что пациенты чей неопределяемый HCV RNA уровень не был достигнут на 12 неделе прекращали всю терапию. Низкий процент неопределяемого HCV RNA уровня при лечении на 12 неделе в 1 группе в результате был у 61% пациентов, что явилось причиной прекращения лечения, для сравнения с 22% и 18% пациентами в группе 2 и группе 3, соответственно. Таким образом, эта средняя эффективность лечения была 2.4 и 3.2 раз выше в группах получавших боцепревир чем в контрольной группе.

Дискуссия

Наши данные показывают, что добавление боцепревира к терапии пегинтерфероном-рибаверином выводит терапию на  высокий показатель стойкого вирусологического ответа среди пациентов, у которых предварительное лечение было неудачным. Более того, пациенты кто имел перед этим рецедив после получение стандартной схемы имели показатель стойкого вирусологического ответа выше: 75% в сравнении с показателями от 40 до 52% в подгруппе пациентов с предварительным неответом на двойную терапию. У пациентов с неопределяемым уровнем HCV RNA на 8 неделе терапии был показан показатель стойкого вирусологического ответа, что было одинаковым между боцепревир который давали в течение 32 недель так же как и для 44 недель; таким образом ранний ответ идентифицировал пациентов кто получал привилегию в виде короткого лечения. Там была не идентифицирована группа пациентов с предварительным неуспехом на лечение, для которых стандартная схема лечения была более эффективна, чем тройная терапия. Мы сохранили высокий показатель стойкого вирусологического ответа среди черных пациентов и пациентов с продвинутым гепатитом, кто обычно имеет малый ответ, представленный (доказанный) клиническими значимыми схемами усовершенствованными через стандартное лечение.