Альтернативой, по мнению авторов, может быть использование топических стероидов, например будесонида, который сам обладает минимальным количеством побочных системных действий. А то, что будесонид на 90% метаболизируется печенью при первичном прохождении через печень, что способствует восстановлению функции печени у больных с   аутоиммунным гепатитом.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие пациенты в возрасте 10-70 лет. У всех морфологически был подтвержден диагноз аутоиммунного гепатита. У всех был либо острый аутоиммунный гепатит или его рецидив; нормальные уровни аденокортикотропного гормона, тиопуринметилтрансферазы, альфа1-антитрипсина, меди, церулоплазмина; высокая активность сывороточных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ в 2 раза выше верхнего значения нормы), гипергаммаглобулинемия. Критериями исключения были вирусные гепатиты, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, гемохроматоз, цирроз печени, фульминантная печеночная недостаточность, прием гепатотоксичных препаратов. 

Исследование проводилось в 2 фазы: фаза А – двойное слепое (6 мес), фаза В – открытое (6мес). В фазе А пациенты были отобраны для приема будесонида (3мг 3 или 2р/сут после достижения биохимической ремиссии) либо преднизолона (стартовая доза 40мг/сут с постепенным снижением до 10 мг/сут). В фазе В все пациенты получали будесонид (3мг 3 или 2 р/сут). Все пациенты в обеих фазах получали азатиоприн (1-2мг/кг/сут). Безопасность проводимой терапии оценивали на протяжении всего исследования, оценивая развитие побочных реакций, в том числе специфичных побочных действий кортикостероидов.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой считали достижение пациентом полного ответа, который определяли как полную биохимическую ремиссию: нормализация АлАТ, АсАТ к окончанию фазы А; при условии отсутствия специфичных побочных действий кортикостероидов (лунообразное лицо, акне, «горб бизона», гирсутизм, стрии, диабет, глаукома, повышение внутриглазного давления) в фазе А. Вторичная конечная точка это полная биохимическая ремиссия и возникновение или отсутствие специфичных побочных действий кортикостероидов.

Результаты

После проведения скрининга (n=307) и исключения пациентов, не соответствовавших критериям включения (n=99), оставшиеся 208 больных выбранных для приема будесонида (n=103) или преднизолона (n=105). Для анализа безопасности проводимого лечения были использованы данные 207 пациентов. Из 207 пациентов, получавших лечения, фазу А завершили 92/102 (90,2%) больных из группы будесонида и 88/105 (83,8%) больных из группы преднизолона. Из 180 пациентов, закончивших фазу А, 176 больных продолжили лечение в фазе В.  

Диагноз «определенный аутоиммунный гепатит»  был подтвержден у 77,5% (79 из 102) пациентов, получавших будесонид, и у 80,0% (83 из 105) больных, принимавших преднизолон. Из популяции пациентов, начавших принимать лечение (intention to treat, ITT-популяция) были исключены 4 человека; таким образом, к ITT-популяции были отнесены 203 больных. В состав популяции пациентов завершивших лечение по протоколу (per protocol, PP-популяция) вошли 158 больных. Из 207 пациентов, получавших лечение фазу А завершили 92/102(90,2%) больных из группы будесонида и 88 / 105 (83,3%) больных из группы преднизолона. Из 180 пациентов, закончивших фазу А, 176 продолжили в фазе В.   

Исследуемые группы были сопоставимы по исходным демографическим показателям. Большая часть пациентов, получавших будесонид, являлась носителями антигена DR 4 главного комплекса гистосовместимости (HLA), меньшая HLADR3 (p>0,05).

Число пациентов с аутоиммунным гепатитом второго типа (наличие LKM-1-антител) было очень маленьким 7% от числа всех больных. Количество пациентов с аутоиммунным гепатитом 3 типа (наличие антител к растворимому печеночному антигену, поджелудочной железе, SLA/LP; n=32) было небольшим. Приверженность к проводимому лечению превысила 95% в обеих группах.

Эффективность

Первичной конечной точки достигли 47 / 100 (47%) больные в группе будесонида и 19 / 103 (18,4%) пациентов в группе сравнения (p<0,001). Подобное различие зафиксировано и в PP-популяции: будесонид 35/76 (46,1%), преднизолон 14/82 (17,1%) (p<0,001). Достоверных различий между пациентами первоначально разделенных для приема будесонида или преднизолона, в достижении полного ответа к окончанию фазы В не было и составило 95/173(54,8%).

К 6-му месяцу лечения пациенты, как женщины, так и мужчины принимавшие будесонид чаще достигали  полной биохимической ремиссии, чем в группе принимавшие преднизолон.

В группе будесонида чаще полную биохимическую ремиссию получали мужчины, чем женщины.

Частота достижения полного ответа на лечение на 6 месяце была достоверно выше в группе будесонида, чем в группе преднизолона во всех группах пациентов разбитых по массе тела.

Больные из группы будесонида достигали достоверно лучшего полного биохимического ответа по сравнению с группой преднизолона с исходно высоким больше 4 норм АлАТ, АсАТ, так и с исходно низким меньше 4 норм значениями АлАТ и АсАТ. В отличие от участников, принимавших преднизолон, больные из группы будесонида с исходно низкой активностью аминотрансфераз быстрее достигали полного ответа, чем больные с высокой активностью печеночных ферментов. В ITT-популяции частота достижения полной биохимической ремиссии в группе будесонида составили 60%, в группе преднизолона – 38,8% (p=0,001).  В PP-популяции – 60,5% и 35,4%, соответственно (p<0,001).

При изменении определения «биохимический ответ» (снижение АлАТ < 2 норм) на терапию ответили 89/100 (89%) больных, принимавших будесонид, и 83/103 (80,6%) больных, получавших преднизолон (р>0,05). Включение детей в исследование не повлияло на его результаты: при анализе данных, полученных в популяции больных с аутоиммунным гепатитом. Полный биохимический ответ  был выше к концу фазы А у мужчин. Больные с массой тела более 60 кг быстрее достигали полного биохимического ответа в группе будесонида чем в группе преднизолона; подобное было и у лиц с массой тела меньше 60 кг. Носительство HLA DR3/DR4 не влияло на достижение биохимического ответа.

Не повлияло так же наличие определенного типа аутоиммунного гепатита у больных на терапии, не было достоверных различий по этому признаку.

Безопасность и эффективность

Пациенты хорошо переносили оба препарата. Были зарегистрированы следующие побочные реакции: буденосонид 5,9%, преднизолон 19,0%; головная боль 11,8%, 7,6%; частая смена настроения 9,8%, 7,6%; мышечная слабость 4,9%,7,6%; гипертензия 2,9%, 6,7; бессонница 1,0%, 4,8%. В группах будесонида частота специфичных побочных действий кортикостероидов достоверно ниже, чем в группе преднизолона. К окончанию фазы В среди больных переведенных с преднизолона на будесонид, отмечено снижение  специфичных побочных действий кортикостероидов с 40% при включении в фазу В – 39/87 (44,8%); к окончанию 12 месяцев наблюдения – 23 /87 (26,4%); р<0,002).

Обсуждение

Результаты исследования показали, что будесонид в комбинации с азатиоприном способен индуцировать и поддерживать ремиссию у больных с аутоиммунным гепатитом; прием этих препаратов сопровождался меньшим развитием специфичных побочных действий кортикостероидов, чем преднизолон с азатиоприном.

В отличие от других исследований здесь использовали как определение ответа на терапию полную нормализацию биохимических показателей с отсутствием ожидаемых  специфичных побочных действий кортикостероидов. Чувствительность этого определения подтвердил тот факт, что активность АлАТ и АсАТ в пределах 2 норм нивелировало различие между группами.

Терапия будесонидом сопровождалась более низкой частотой специфичных побочных действий кортикостероидов. Переход во второй фазе В на прием будесонида сопровождался снижением специфичных побочных действий кортикостероидов на 40%.  Серологический подтип аутоиммунного гепатита не влиял на эффективность проводимой терапии. В группе будесонида отмечалось увеличение частоты полного ответа по сравнению с группой преднизолона.

Выводы

Результаты исследования показали, что будесонид в комбинации с азатиоприном индуцирует и поддерживает ремиссию у больных с аутоиммунным гепатитом, не имеющих признаков цирроза печени. Терапия будесонидом имеет меньше побочных эффектов, чем терапия преднизлоном. В частности это относится к специфичным побочным действиям кортикостероидов. Терапия будесонидом сопоставима только при одновременном приеме азатиоприна. Комбинация будесонида и азатиоприна может стать новым стандартом терапии аутоиммунного гепатита (более полную версию перевода статьи можно прочесть в газете Здоров’я України за 2011 год).

 М.Манн, М.Войноровски, В.Кризел и др. от имени Европейской группы по изучению аутоиммунного гепатита