Каждый десятый пациент с хроническим гепатитом С  не отвечает на терапию cофосбувир, даклатасвир, ледипасвир, семипревир, а так же 3Д терапию.

Цель статьи рассказать про причины неудач лечения  больных с хроническим гепатитом С, раскрыть виды устойчивости вируса гепатита С.

В моей практике все чаще и чаще приходят больные, которые раньше лечились препаратами прямого действия софосбувир, даклатасвир, ледипасвир, велпатасвир, которые лечили, но не вылечили гепатит С, я специализируюсь на лечении больных с мутациями гепатита С уже вылечил 37 человек не ответивших на лечение препаратами прямого действия.

В данной статье я хочу объяснить причину неудачи терапии хронического гепатита С, так как возникают сомнения в качестве препаратов у больных и врачей, но на самом деле причина в другом, и об о главной из них я вам расскажу в данной статье.  Новые препараты имеют целью подавить несколько белков вируса, а именно протеазу NS3 и NS5A вируса гепатита С и РНК зависимую полимеразу NS5B (Heim, 2013, SchneiderandSarrazin, 2014).

В данное время все последние руководства изобилуют схемами препаратов прямого действия против гепатита С первой линии, говоря про их эффективность якобы близкую к 100%, но на самом деле при 1 генотипе около 90%, а при третьем около 85%.

На последнем заседании Американской ассоциации по изучению печени (ASSLD) Лос-Анджелесе вообще забыли включить  доклады в посвященные гепатиту С, я думаю, что рано расслабились ученые, которые считают что Maviret комбинация двух препаратов глекапресвира и пибрентасвира решит все проблемы, но если не он то (Vosevi, софосбувир + велпатасвир +воксилапревир). «Восеви» спасет тех кто не ответит на остальные лекарства. 

Но с моей точки зрения лекарственная устойчивость вируса с появлением этих препаратов только будет крепнуть. Почему так я вам расскажу в этой статье.

Распространенность мутаций далее будем их называть RAV (что в переводе означает резистентые варианты вируса), и зависят от участка вируса, который связывает препарат прямого действия, а так же генетического барьера и самого генотипа гепатита С.

Что же приводит к резистентным вариантам вируса, как я считаю это эволюция вируса под воздействием иммунной системы, препаратов, а так же явление естественного отбора вируса и его генотипов.

Обнаружение мутаций RAV прежде всего зависит от чувствительности метода, поэтому, если у вас не обнаружили при первом исследовании данную мутацию это не означает, что ее у вас нет, просто может быть низкая концентрация с низкой репликативной активностью данного вирусного мутанта. Мутанты занимают нишу после подавления репликации препаратами прямого действия дикого штамма вируса,  но могут иметь либо быструю, либо медленную репликацию (я это иногда вижу у своих пациентов и вовремя реагирую на такие действия мутантного штамма прим. Янченко В.).  Раскрою вам еще один секрет мутаций - мутации разного рода могут компенсаторно помогать выживать уже ослабленным штаммам вируса и сохраняться после отмены препарата, потенцируя размножение дикого штамма вируса.

Этот раздел основан на серьезном отчете об устойчивости часто использующихся в Украине препаратов прямого действия, которые могут вырабатывать устойчивость вируса к ним (семипревир (SMV), паритапревир (PTV), ледипасвир (LED), омбитасвир (OBV), даклатасвир (DAC), дасабувир (DSV) или софосбувир (SOF). 

Ингибиторы NS3/NS4 протеазной активности.

Протеазные ингибиторы первого поколения ушли в прошлое: телепревир и боцепревир были менее эффктивны и блокировали в активном месте вирусную протеазу и являлись ковалентными, а новые не являются ковалентными семипревир и паритапревир ингибиторами и действуют путем ингибирования опосредованного протеазой вируса расщепления на границе между неструктурными белками и кодируемыми вирусным геномом (Linetal., 2006. Романо и др., 2010).

Устойчивость к семипревиру имеет мутация Q80K она имеет разное географическое распространение при 1а генотипе от 9,1% в Южной Америке до 48,1% в США, а в Европе 19,4%, но редко обнаруживается при 1в генотипе (0,5%). Так же может появиться на терапии и исчезнуть только через 2 – 2,5 года (Schneiderand Sarrazin, 2014).

Паритапревир (входит в состав 3Д терапии прим. Янченко В.И.) применяется вместе с ритонавиром (препарат используется при ВИЧ инфекции прим. Янченко В.И.), что увеличивает его биодоступность и улучшает режим дозирования (Gentileetal., 2014a, Pilot-Matiasetal., 2015). Сам по себе паритапревир через три дня снижает вирусную нагрузку в 10 тыс раз.  3Д терапия состоит кроме упомянутых выше препаратов еще двух омбитасвир (OBV) и дасабувира (DSV) и может приводить по мнению авторов (Ferencietal., 2014) (Zeuzem и др., 2014) к излечению в течении 12 недель у наивных пациентов и пациентов без цирроза в 90%-97,5%. Мутациями, которые проявляют наивысшую устойчивость к паритапревиру являются D168A / H / Y и R155K, которые приводят к увеличению устойчивости в 60 и более 190  раз и  от 34 до 43  раза по сравнению с диким типом вируса гепатита С.

Мутации вируса к ингибиторам NS3,NS4.

Мутации вируса к ингибиторам NS5A

Ингибиторы NS5A препятствуют репликации и сборке вируса. Однократный прием даклатасвира DCV, омбитасвира OBV или ледипасвира LDV приводит к значительному снижению вирусной нагрузки у пациентов с генотипом 1 HCV (Nettlesetal., 2011), но у них низкий генетический барьер устойчивости (Pawlotsky, 2013a, Nakamotoetal., 2014). Все эти мутации довольно стойкие, сохраняются по несколько лет, а некоторые до 4 х лет. В процентном соотношении именно мутация по NS5 A региону приводит к устойчивости вируса к препаратам нового поколения. Ниже приведена таблица устойчивости мутаций к препаратам ингибиторам NS5A протеазы вируса гепатита С.

Мутации вируса к ингибиторам протеазы NS5B

Все ингибиторы протеазы NS5B делятся на две группы ненуклеозидные ингибиторы и нуклеозидные аналоги  (AsselahandMarcellin, 2011). Софосбувир нуклеозидный аналог, который является конечным участком репликативной цепи вируса гепатита С, таким образом он препятствует удлинению цепи РНК вируса гепатита С.  Дасабувир является – ненуклеозидный ингибитор вируса, который связывает отдельную область вируса RpRd и препятствует его репликации (AsselahandMarcellin, 2011).

Мутации, которые придают устойчивость вирусу к софосбувиру и дасабувиру представлены в таблице, наиболее стойкой для софосбувира является замена серина 282 треонином (S282T) (Wohnslandetal., 2007). В исследовании из 1292 пациентов никто не обладал мутацией S282T (Schneiderand Sarrazin, 2014).

Мне лично удалось выявить у двух человек мутации S282T, из обследованных мною около 500 человек (прим. Янченко В).

Мутации, придающие устойчивость к SOF и DSV, представлены на рисунке. Первым RAV in vitro, о котором сообщалось в отношении SOF, была замена серина 282 треонином (S282T) (Wohnslandetal., 2007). Однако, поскольку эта мутация приводит к значительному снижению репликативной способности (до 20%) по сравнению с диким штаммом, она не распространена как естественный полиморфизм (Ludmereretal., 2005). Ни один из 1292 пациентов, зарегистрированных в фазе 3 исследований, не обладал мутацией S282T (SchneiderandSarrazin, 2014).Компенсаторные мутации могут усиливать репликацию вируса без изменения уровня устойчивости обусловленного S282T.

О мутациях связанных с устойчивостью к ненуклеозидному ингибитору дасабувиру, считается наиболее стойкая мутация  - C316Y, которая приводит к устойчивости кратной 1472.

Выводы первое с моей точки зрения нужно проводить исследование до начала терапии на мутации лекарственной устойчивости, особенно если мы лечим 3Д, софосбувиром, ледипасвиром, даклатасвиром, велпатасвиром. После получения данной мутации мы уже сможем учитывать чувствительность вируса к препаратам прямого действия. Третье и самое главное научиться выявлять мутации в процессе терапии, и уметь врачам перелечивать таких пациентов.

Др. к.мед.н. Янченко В. +38 099 124 74 29

В статье использовались некоторые данные обзора литературы  работы находящейся в свободном доступе:  «Динамика квазидисперстности и результаты лечения при раннем заражении гепатитом С в когорте ВИЧ-инфицированных мужчин»  Темар Абдельрахман MBBch, MSc  Представлено для выполнения требований степени доктора философских наук Медицинский факультет Медицинского колледжа. Университета Глазго