Портал инфекционных болезней

«Мы делаем, чтобы «НЕЧТО» (цирроз и гепатит) превратился в «НИ ЧТО» - в здоровую печень».
Доктор
ГлавнаяРегистрацияВход
Главная » 2015 » Июль » 28 » Лечение софосбувиром и даклатасвиром пациентов с хроническим гепатитом С третьим генотипом.
09:13
Лечение софосбувиром и даклатасвиром пациентов с хроническим гепатитом С третьим генотипом.

Лечебная тактика для пациентов с гепатитом С (HCV) с генотипом 3 в настоящее время ограничена, одобренные всеми  режимы приема препаратов прямого действия требуют 24 недельного лечения и добавления рибавирина. Третья фаза данного исследования оценила 12 недельный режим даклатасвира (DCV : общий неструктурный протеин [NS]5A ингибитор) плюс софосбувир (SOF; для всех генотипов  NS5B ингибитор),  у пациентов инфицированных 3 генотипом. Пациенты наивные (n=101) или имеющие лечебный опыт (н=51) получили DCV 60 мг плюс SOF 400 мг однократно в день на протяжении 12 недель. В конце исследования, было достигнуто определенное отношение получавших лечение, и уже ранее имевших опыт лечения пациентов, добившихся стойкого вирусологического ответа (SVR) в 12 недельный период после лечения (SVR12).  SVR12 уровень был достигнут у 90% (91из 101), и 86% (44 из 51) у леченных впервые, и имеющих опыт лечения пациентов соответственно; не было вирусологического прорыва, и ≥ 99% имели вирусологический ответ (VR) в конце лечения. SVR12(стойкий вирусологический ответ) был выше у пациентов без цирроза (96%; 105 из 109) чем с циррозом (63%; 20 из 32). 5 из 7 пациентов кто первично неудачно лечились с SOF-содержащим режимом и 2 из 2 кто первично неудачно лечились алиспорвир, содержащим режимом достигли SVR12.  Основные характеристики, включая пол, возраст, уровень HCV, интерлейкин 28В генотип, не повлияло на вирусологический исход. Режим Даклатасвир (DCV) + софосбувир (SOF) был хорошо переносим; так как не было побочных эффектов (AEs), ведущих к прекращению лечения и только один побочный эффект, не связанный с изучением медикаментов. Несколько связанных с лечением лабораторные нарушения, которые наблюдали, были преходящими. Заключение: 12 недельный режим с даклатасвиром+софосбувиром (DCV + SOF) достигал SVR12 в 96% у пациентов с генотипом 3 ХГС без цирроза и показал хорошую переносимость. Дополнительное развитие эффективных схем при генотипе 3 ХГС с циррозом продолжаются.  

Введение.  Хроническая инфекция гепатитом С 3 генотипом широко распространена во всем мире и остается самым опасным заболеванием для многих пациентов (1,2). Инфекция HCV генотипом 3 имеет ассоциацию с повышенным риском прогрессии в цирроз, так как сильно развитый стеатоз или гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) чаще встречается сравнительно с другими генотипами  (3-5).  В основанном на анализе группы исследований, анализе реальных мировых данных из   клинического реестра больных гепатитом С, обнаружило, что риск циррозов, ГЦК, связанных с заболеванием печени госпитализаций и смертей было значительно выше при третьем генотипе  ВГС (вируса гепатита С), сравнительно с 1 генотипом у пациентов с ХГС поэтому лекарства нужны для безопасного, эффективного введения пациентов с 3 генотипом. Недавние успешные лекарства одобрены при без интерфероновом режиме и/или без рибавириновой терапиях при инфекции вирусом гепатита С первым генотипом, 2, 3 и 4. Однако, для леченных впервые и имевших опыт лечения пациентов с генотипом 3 инфекцией, без интерферона и рибавирина схемы в настоящее время более ограничены, чем для генотипа 1. Терапия, одобренная в США и Европе для лечения 3 генотипа ВГС включает 24 недельный цикл приема препаратов софосбувира (SOF; a pangenotypic nonstructural protein [NS]5B inhibitor) в комбинации с рибавирином 7,8 и 24 недельный режим пег-интерферонов и рибавирина (9,10). В дополнении, 12 недельный ИНФ (интерфероновый) базовый режим софосбувира + пег интерферон и рибавирин (8) одобрен в Европе для лечения генотипа 3, так же 24 недельный режим даклатасвира + софосбувира  с  рибавирином (11) и  ледипасвир + софосбувир + рибавирин 12 недель для пациентов с циррозом и имевших первичный опыт лечения.  При преме комбинации софосбувира плюс рибавирин требует 24 недель, потому что 12 и 16 недельная продолжительность лечения была ассоциирована с низкими уровнями ответов наблюдаемыми (30%-61% и 62%, соответственно) при лечении пациентов с 3 генотипом (7,13,14). С 24 недельным лечением, низкий ответ был наблюдаем при генотипе 3, кто ранее имел опыт лечения (77%), особенно те, кто имел цирроз (60%), в сравнении с теми, кто был лечен впервые (93%). (7,15). В дополнение, там были побочные эффекты в виде повышения случаев анемии, которую констатировали как гемолитическую известную со случаями лечением рибавирином. (15,16). Таким образом, пациенты с третьим генотипом необходимо применять улучшенную лечебную схему, желательно с укороченной длительностью и без добавления пег-интерферона или рибавирина. Даклатасвир был оценен в комбинации с софосбувиром во второй фазе исследования. (17) Лечение на протяжении 24 недель с даклатасвиром + софосбувиром, с или без добавления рибавирина в результате в 89% случаев стойкий вирусологический ответ (SVR) в период после лечения на 12 неделе (SVR12), среди 18 впервые, леченных пациентов с 3 генотипом вируса гепатита С. (11,17). 5 с третьим генотипом пациентов кто имел фиброз 3 степени, (основанный на фибротесте), все 5 получили стойкий вирусологический ответ на 12 неделе. В этой третьей фазе исследований, эффективность и безопасность на 12 неделе, без рибавирина, но с даклатасвиром и софосбувиром была установлена, у не леченных пациентов и имевших опыт лечения пациентов с ХГС с 3 генотипом.           
 Методы и пациенты исследования. Дизайн исследования и пациенты. Это было открытое, двукогортное исследование (третья фаза) 12 недельных режимов даклатасвир + софосбувир (DCV + SOF) при генотипе 3. Выбраны были пациенты мужчины и женщины старше 18 лет с хроническим гепатитом С 3 генотипом, которые были распределены в две группы: наивные пациенты и ранее получавшие терапию и имеющие уровень RNA больше или равно 10000 МО/мл при проверке. Пациенты наивные ранее не имели предварительного опыта на интерфероновую (ИНФ) композицию + рибавирин, не на препараты прямого действия, тогда как имевшие опыт лечения пациенты уже получали предварительно ИНФ + рибавирин или ИНФ без рибавирина, софосбувир + рибавирин, или другие антивирусные агенты, такие как ингибиторы циклофиллина или микроRNA. Пациенты кто получал предварительную терапию с NS5A ингибиторами и те, кто предварительно прерывали лечение с софосбувиром + рибавирином преждевременно, потому что была непереносимость (кроме обострения анемии) были исключены. Все допущенные на исследование предварительно лечившиеся противовирусной anti-HCV терапией должны иметь перед обследованием, завершенную или прекращенную в срок наименее 12 недель предварительную терапию. Пациенты с компенсированным циррозом были выбраны (до 50% каждой когорты), с циррозом определенным при помощи печеночной биопсии (METAVIR F-4) в любое время перед скринингом, фиброскан в течение года от базового уровня (1 день), или оценка по биохимической неинвазвной биопсии печени. Ключом  к исключению пациента были хронические заболевания печени, не связанные с HCV инфекцией, инфекцией HCV другими чем 3 генотип или со смешанными генотипами, ко-инфекция человеческим вирусом иммунодифицита (HIV) или гепатита В вируса, документированным или заподозренной ГЦК, или очевидность печеночной декомпенсации. Все пациенты получали разрешение на открытое лечение с даклатасвиром 60 мг + софосбувиром 400 мг один раз в день на протяжении 12 недель, с последующим 24 недельным периодом наблюдения. Исследование руководствовалось в согласии с этическими принципами, которые прописаны в Хельсинской Декларации, и протокол исследования был одобрен институциональным наблюдательным советом или независимыми этическими комитетами в каждом исследовательском месте. Все пациенты при условии подписания информационного согласия  участвовали в исследовании.   
Оценка Исследования.  Приверженность каждого в исследовании была основана на оценке подсчета таблеток надежной записи информации в дневниках пациентов. HCV уровни определяли как начальный; на неделях лечения 1,2,4,6,8, и 12; и после лечения недели 4, 12, и 24 используя COBAS TagMan тест (version 2.0; Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA), с низким лимитом количественного подсчета клеток  (LLOQ) от 25 IU/ml. HCV генотипы и субтипы были определены используя RealTime HCV genotype II определенными (Abbott Molecular, Abbott Park, IL) и подтвержденными вирусным последовательным анализом. Интерлейкин 28 В генотип (rs12979860 single-nucleotide polymorphism) был определен при помощи ПЦР амплификации и секвестирования. Тест на резистентность был выполнен при популяционном секвестировании образцов сыворотки от всех пациентов с вирусологической неудачей (VF), кто имел HCV уровни больше или равно 1,000 IU/ml. Вирусологические неудачи VFs включали вирусологический прорыв (VBT), определенный так и подтвержденный лечением и повышением HCV-RNA больше или равно 1 десятичному логарифму от упавшего, или подтвержденный HCV – RNA повышением или восстановлением до измеренного нижнего порога количества клеток в течение предварительно измеренного отсутствия нижнего порога количества клеток; рецидив, определен как измеренный HCV –RNA больше или равно нижней границе чувствительности определения клеток в пост лечебный период наблюдения при неопределяемом HCV RNA в конце лечения; и любое измерение HCV-RNA больше или равно минимальному лимиту подсчета клеток в период не поддающееся определению прорыва или рецидива.   
Безопасность и переносимость была оценена на основе побочных случаев (АЕ) отчета, клинических лабораторных тестов, жизненных признаков, и физических исследований. Конечной целью было пропорция не леченных и ранее леченных пациентов достигших стойкого вирусологического ответа на 12 неделе ( определенный как меньше минимально допустимого уровня определения клеток такой как определяемый или неопределяемый). Эффективность включала пропорцию пациентов достигших HCV –RNA уровня меньше нижнего, оцененного как определяемый и неопределяемый на неделях лечения 1, 2, 4, 6 и 8, и в конце лечения и ответ на 12 неделе после лечения у больных с циррозом и ИЛ28В генотипом. Анализ эффективности были включены все пациенты, которые получили дозу больше 1 или 1 исследуемых лекарств. Результаты пациентов  В общем 152 пацента получили 1 и более дозу испытанного лекарства; из них, 101 (66%) были леченные впервые и 51 (43%) имели опыт терапии. Имевшие опыт пациенты включали тех кто впервые неудачно лечился с базовой интерфероновой терапией или другой анти HCV терапией, включая софосбувир- и алиспровир содержащие режимы. 100 (99%) ранее не леченных пациентов, и все 51(100%) имевших опыт лечения пациентов завершили 12 недельный курс лечения; 1 не леченный ранее пациент прекративший лечение после 8 недель, потому что забеременела, но добилась SVR на 12 неделе лечения. В целом, пациентов 90% было белых, и 59% мужчин, со средним возрастом 55 лет; большинство пациентов имело базовую вирусную нагрузку от 800,000 IU/mL и более (71%), и не СС ИЛ28В генотип (66%Таб1). Все пациенты ХГС были с  генотипом 3. Цирроз, так установлен по печеночной биопсии, Фиброскану, или неинвазивной биопсии печени биохимическому тесту, используемому в Европе у 21 пациента среди них (не получавших лечение, 19%; имеющих опыт, 25%). Уровень фиброза также определялся, используя шкалу биохимическую шкалу, в самом начале, 119 (78%) имели фиброз F0-3, и 30 (20%) имели F-4. Неинвазивный тест не описывался для трех пациентов (все трое получили SVR12).  Начальный альбумин был одинаковым у пациентов с циррозом печени (медиана, 41 g/L; диапазон, 33-47)  и без цирроза (медиана, 44 g/L; диапазон, 36-53); начальное количество тромбоцитов (PLT) было ниже у пациентов с циррозом (median, 124.5 109/L; диапазон, 62-382), чем у пациентов без цирроза (median, 200 109/L; диапазон, 89-334). 
Вирусологический ответ Даклатасвир + Софосбувир в течение 12 недель достигнут стойкий вирусологический ответ у 90% не леченных ранее пациентов, и 86% получавших ранее лечение пациентов с 3 генотипом ХГС, с общим вирусологическим ответом 89% на 12 неделе. Быстрое и стойкое снижение от начальной вирусной нагрузки было замечено, со средним снижением 4.3-4.5 log10 IU/mL на первой неделе лечения и 4.7-4.9 log10 IU/mL на второй. Пропорция пациентов, достигших уровня ниже нижней границы определения вируса, обнаруживаемый иначе не выявляемый, в ранний период лечения у не леченных ранее и леченых пациентов, соответственно, было 40% и 24% на первой неделе, 77% и 69% на второй неделе, и 94% и 98% на 4 неделе. Уровень HCV RNA был не определяемым в конце лечения у 99% пациентов. Был оценено взаимозависимость между вирусологическим ответом в ранний период лечения и достижением стойкого вирусологического ответа на 12 неделе. Стойкий вирусологический ответ был достигнут  у 94% пациентов с HCV RNA меньше нижнего лимита определения клеток определяемым или не определяемым, и 86% пациентов с уровнем HCV RNA большим или равно нижнему лимиту определения клеток на 1 неделе; 92% и 79% пациентов с HCV-RNA уровнем меньшим нижнего лимита определения клеток, определяемого или не определяемого, или больше или равно, соответственно, на 2- й неделе, достигает ответа на 12 неделе. Среди пациентов с уровнем HCV RNA меньше нижней границы определения клеток на 4 неделе определяемым или не определяемым, 90% достигли стойкого вирусологического ответа на 12 неделе, по сравнению с 71% людей, у которых на 4 неделе вирусная нагрузка было равна или больше нижнего лимита определения клеток. Когда вирусологический ответ на 4 четвертой неделе был оценен как неопределяемый HCV RNA уровень, то  пропорция пациентов с ответом на 4й неделе, кто достиг SVR была 91%. Анализ стойкого вирусологического ответа в подгруппах основывался на основных характеристиках и показал не примечательные отличия по полу, возрасту, HCV RNA уровню или генотипу IL 28 B. Среди ранее леченных пациентов, SVR 12 был достигнут у 25 среди 31 пациента с предыдущим рецидивом и для всех 7 не ответчиков, 2 частичных ответчиков, и 2 пациентов кто имел опыт вирусологического прорыва (VBT),  с прошлым лечением.  В дополнении все 6 пациентов кто был устойчив к предыдущему лечению получили SVR 12, так было с 2 из 3 пациентов с другими типами неудач после лечения ( RNA HCV никогда не определялся на лечении или был сомнительный). SVR 12 был достигнут у 5 из 7 пациентов кто предварительно не ответил на лечение с SOF-содержащим режимом лечения, и 2 пациентов кто не ответил предварительно на  алиспоривир содержащий режим лечения. SVR12 был выше у пациентов без цирроза  (96%), чем у пациентов с циррозом (63%; Fig.2A), хотя высокий уровень ответа в конце лечения был зафиксирован у обоих пациентов с и без цирроза (97% и 100%, соответственно). Одинаковая тенденция была наблюдаемая когда SVR12 был анализирован на стадиях фиброза, основанном на не инвазивном методе определения фиброза, от F0-F3 (93%) и F4(70%; Фиг.2В). В целом результаты при лечении больных с циррозом, или когда результаты базировались на неинвазивной биопсии печени были в основном согласующимися между получавшими лечение когортами и не получавшими. Вирусологический ответ VR в ранний период лечения не показал влияния на SVR12 уровень у пациентов с циррозом, кто достиг SVR12 было одинаково среди тех кто имел, или кто не имел не обнаруживаемый уровень HCV RNA в лечении на 4 неделе ( 10 из 16 пациентов с неопределяемым уровнем РНК на 4 неделе и 10 из 16 пациентов без не обнаруживаемого РНК уровня на 4 неделе достигли SVR12). Взаимоотношение между резистентными – ассоциированными вариантами (RAVs) в NS5A аминокислотных позициях M28, A30, L31, и Y93 в основании лечения и SVR 12 ,был оценен. Не было пациентов имеющих L31 полиморфизм в основании; 1 пациент без цирроза имел М28V в основании и достиг SVR12. NS5A – A30 полиморфизм был определен у 14 из 147 пациентов в основании. 14 пациентов с А30 полиморфизмом, 9 из 9 без цирроза и 1 из 5 с циррозом достиг SVR12. Среди 4 пациентов с циррозом в начале А30 полиморфизм кто не достиг SVR12, 2 так же имели Y93H в основании, 1 имел А30Т, который не имел эффекта на DCV активности в пробирке, и 1 имел А 30К, который был ассоциирован с  SVR12 в 5 остальных пациентов с этим полиморфизмом. 18 NS5A-Y93H был определен у 13 из 147 пациентов кто имел NS5A последовательность оснований; из этих 13 пациентов, 6 из 9 без цирроза и 1 из 4 с циррозом достигли  SVR12. Нет NS5B резистентных вариантов вирусов в аминокислотных позициях ассоциированных с резистентностью к софосбувиру SOF (159,282 или 321) в основании. 
Вирусологическая Неудача  Наличие вирусологической неудачи (VF) была низкой, с ненаблюдаемым вирусологическим прорывом (Табл 2). Один не леченный пациент с циррозом имел определяемое количество HCV RNA 53 IU/ml в конце лечения; этот случай не встречался как определение в протоколах от VBT , который необходимый в подтверждении на лечении при измерении RNA HCV  который необходимый в подтверждении на лечении при измерении RNA HCV.  Этот пациент был с медленным ответом на протяжении всего лечения и на 4 неделе.                  Безопасность и Переносимость DCV+SOF был хорошо переносим с отсутствием AEs приводящих к остановке лечения (Табл 3). Там не было смертей, и только один серьезный побочный случай был в отчете по лечению: случай гастроинтенстинальной геморрагии, который был не связан с испытанием софосбувира и даклатасвира. Более общие побочные эффекты (у более 10% пациентов) были головная боль, слабость, и тошнота, и степень градации 3 (умеренных) побочных эффектов была ниже (2%), с отсутвием градации 4 (тяжелых) побочных эффектов в отчете. Несколько лечение-зависимых степеней ¾ лабораторных отклонений были обнаружены с DAC + SOF это касалось числа абсолютных лимфоцитов, тромбоцитов, интернационально нормализованный коэффициента, и липазы. Случаи этих ¾ лабораторных отклонений были менее (≤ 2% каждый), и не были клинически важными при кровотечении или панкреатите, или приводили к остановке лечения. Кроме того, эти изменения были первоночально кратковременными повышениями или понижениями,  которые были не по-настоящему долгими в течение периода лечения. Не обусловленных лечением градацией ¾ отклонений были наблюдаемы в гемоглобине или связанных с патологией печени параметрами, включая АлАТ и АсАТ и общий билирубин и имело место снижение начального уровня тромбоцитов до 83Х109 кл/л, обусловленные продвинутым циррозом. 16 пациентов ( 9 леченных наивных и 7  лечившихся ранее) имели после лечения рецидив, из них 11 (7 леченных наивных и 4 леченных ранее ) имели цирроз на старте. Все рецидивы случались в период после лечения на 4 неделе, исключая для 1, который случился между после лечения 4 и 12 неделями у наивного пациента без цирроза. Фактор который может быть причиной неудачи в лечении у этого пациента включает высокую вирусную нагрузку  27,5Х106 IU/ml, присутствие NS5A-Y93H RAV в основании, и недостаточная лечебная приверженность (93% приверженец), хотя не ответы не случались среди других 4 пациентов, кто был не вполне приверженен к лечению (3 с 90%-(5% приверженностью и 1, кто прикратил после 8 недель в связи с беременностью, с 66% приверженностью).   The NS5A-Y93H RAV у 9 из 16 пациентов с рецедивом; оставалось 7 пациентов с рецедивом, 6 имели NS5A-Y93H RAV в начале и 1 имел возникающий  NS5A-L31I. NS5B RAVs в аминокислотных позициях ассоциировались с резистентностью к SOF (159,282, или 321) были не определены как не ответчики. 
Дискуссия  У пациентов с хронической инфекцией гепатитом С 3 генотипом, все принимаемые внутрь, 12 недельным режимом DCV + SOF достигают стойкого вирусологического ответа на 12 неделе у 90% ранее не леченных пациентов и 86% имевших опыт пациентов ; стойкий вирусологический ответ был достигнут был достигнут без цирроза 96% и у 63% пациентов с циррозом. Не было вирусологического прорыва у всех, но 1 пациент достиг вирусологического ответа в конце лечения. Комбинация даклатасвир плюс софосбувир была хорошо переносима с низким числом случаев серьезных побочных эффектов, не было смертей или побочных эффектов, ведущих к прерыванию, и несколько возникающих в результате лечения уровня ¾ лабораторных отклонений. Эти результаты в основном согласуются с теми из фазы 2 исследования демонстрирующего эффективность и переносимость даклатосвира + софосбувира, с или без рибавирина, у пациентов с генотипом 3 инфекции. Общие данные, полученные из настоящего исследования показали, что с генотипом 3 у пациентов без цирроза, 12 недельным лечением даклатасвиром + софосбувиром эффективнее, по сравнению с лечением 24 недельным. Все режимы содержали рибавирин. Стойкие вирусологические ответы были на 12 неделе были сопоставимы по полу, возрасту, начальном уровне РНК вируса гепатита С, и ИЛ-28В генотипа.   
За данное исследование мы выражаем благодарность авторам.  
 Дэвид Р. Нельсон,  Джеймс Н. Купер,  Иаков П. Lalezari,  Эрик Lawitz,  Пол Дж Pockros,  Норман Гитлин,  Брэдли Ф. Фрейлих,  Зияд Х. Юнес,  Уильям Харлан,  Реем Галиб,  Godson Oguchi,  Пол Дж Thuluvath, Grisell Ортис Lasanta, Мордехай Рабинович, Дэвид Бернштейн, Майкл Беннетт, Trevor Хокинс, Натараян Ravendhran, Aasim М. Шейх, Петр Varunok, KrisV.Kowdley, DelphineHennicken, Фиона МакФи,  Khurram Рана, и Эрик А. Хьюз, 
 Авторы выражают благодарность Сьюзан Колби, Мишель Махони, и Jaclyn Marin за их вклад; Тао Дуань за статистический анализ; и Денниса Эрнандес и Винсента Vellucci для NS5A и NS5B, исполнение анализов. Редакционная поддержка была оказана Joy Ло, доктор философии, науки и  финансировалось Бристол-Майерс Сквибб. Результаты этого исследования были представлены ранее, в частности, на заседании в 2014 (ежегодной встрече Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, 7-11 ноября, в Бостоне, Массачусетс) и журнале Гепатологии в 2015.  Список литературы в редакции.    

Просмотров: 11828 | Добавил: Miha | Теги: Лечение даклатасвиром, Лечение софосбувиром | Рейтинг: 3.0/4
Среда, 20.09.2017, 01:18
Меню сайта
Гепатиты
Поиск по сайту
Блог Доктора
[27.03.2017]
Новые препараты и перспективы улучшения терапии хронического гепатита С. (0)
[08.02.2017]
Фіброскан – сьогодення, проблеми та перспективи. (0)
[12.12.2016]
Ученые требуют внести поправки в инструкцию препаратов прямого действия против хронического гепатита С. (0)
[09.11.2016]
Влияние на рост гепатоцеллюлярной карциномы клиренса вируса гепатита С современными препаратами прямого действия. (0)
[15.08.2016]
Несмотря на лечение препаратами прямого действия вирус гепатита С находится в печени (0)
[03.06.2016]
Таблица препаратов прямого действия против гепатита С (0)
[02.06.2016]
Появился высокоэффективный новый ингибитор NS5A протеазы вируса гепатита С. (0)
[14.03.2016]
Дослідження зв’язків між морфологічними характеристиками печінки, генотипами ВГС і вірусним навантаженням у хворих на хронічний гепатит С (0)
[06.09.2015]
Таблица взаимодействия препаратов прямого действия против вируса гепатита С, с другими препаратами (0)
[28.07.2015]
Лечение софосбувиром и даклатасвиром пациентов с хроническим гепатитом С третьим генотипом. (0)
Наш опрос
Вас интересует:
Всего ответов: 418
Форма входа
Статистика

Яндекс.Метрика
Счетчик PR-CY.Rank

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0
Страница автора в Google+

ТМ Баро: интернет-магазин мебели

"Infectport" - Портал инфекционных болезней © 2017Бесплатный конструктор сайтов - uCoz