Портал инфекционных болезней

«Мы делаем, чтобы «НЕЧТО» (цирроз и гепатит) превратился в «НИ ЧТО» - в здоровую печень».
Доктор
ГлавнаяРегистрацияВход
Главная » 2019 » Февраль » 12 » Лекарственная устойчивость вируса гепатита С – RAS мутации методы профилактики и борьбы с ней.
14:40
Лекарственная устойчивость вируса гепатита С – RAS мутации методы профилактики и борьбы с ней.

др. к.мед.н. Янченко В.И.
Лекарственная устойчивость вируса гепатита С – RAS мутации методы профилактики и борьбы с ней.
(Обзор).
Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз, лечение гепатита С, перелечивание хронического гепатита С, RAS мутации при гепатите С, рецидив гепатита С, софосбувир, MAVIRET, Vosevy.
.
На данное время у меня 27 случаев излечения (стойких вирусологических ответа на 12-48-96 неделях) у больных с ХГС, с мутациями, кто не ответил на софосбувир + пегинтерферон + рибавирин 6, софосбувир + даклатасвир ± рибавирин 11, софосбувир+ ледипасвир ± рибавирин 6 и даже двоих пациентов с не ответом на софосбувир + велпатасвир (один из них параллельно лечился «нексаваром» от ГЦК и три с 3а генотипом и Y93H) ни одной неудачи при повторной терапии. Каждый случай по-своему уникальный и требует отдельного разбора в будущем. Для меня после побед над рецидивами болезни стало важнее осуществить профилактику рецидива, понимая кинетику и механизмы репликации, взаимодействия препаратов между собой, а так же с рецепторами мишенями, я нашел пути и методы как предотвращать рецидив у пациентов, кто еще не начинал лечение, или находиться в его процессе.
В данном обзоре собраны все последние достижения в данной области (лечение и перелечивание больных ХГС с мутациями). В этом обзоре автором уделено особое внимание наиболее клинически значимым мутациям (в NS5A регионе) гепатита С. Рассказано о собственном и чужом опыте перелечивания больных с ответом и не ответом на терапию при RAS.
Известно подобие вируса гепатита С вирусу ВИЧ инфекции. Вирус гепатита С имеет похожую скорость репликации миллионы миллионов вирусов в день. Ученые установили, что от одной до трех ошибок в сборке одного вириона происходит в одном цикле репликации гепатита С (10 тис., нуклеотидных последовательностей повторяются в каждом из этих циклов).
Большинство из этих ошибок это вирусы не состоятельные, то есть не способные к размножению, но встречаются отдельные вирусные поломки, в которых приводят к устойчивости к препаратам нового поколения, и сами они способны к воспроизведению себе подобных мутантных вирусов далее (RAS).
Мутации RAS в структуре вируса гепатита С связаны с поломкой генома в вирусе гепатита С. Геном гепатита С кодирует приблизительно 5 специфичных для вируса гепатита С белков, которые необходимы для: 1) формирования вирусной структуры (ядра и белки оболочки); 2) для нарезки полипротеина ВГС; 3) для ферментативных функций, для репликации и ухода от иммунного ответа хозяина (протеаза NS3 / NS4A); 4) репликация РНК HCV (РНК-зависимая РНК-полимераза NS5B); и 5) связывают комплекс репликации HCV во время репликации и сборки (NS5A).

При появлении таких резистентных штаммов приводит к селекции и накоплению данных мутантов в организме человека при воздействии препаратов прямого действия. Эти мутации существуют до лечения, но могут образовываться и в процессе лечения. Наиболее сильная устойчивость встречается при неудачном использовании ингибиторов NS5A.
Кроме селекции эти вирусные частицы способны к накоплению, чьи схемы с противовирусными препаратами были не правильно подобраны. У пациентов, кто не отвечает на терапию, часто встречаются не только мутации по NS5A региону, но так, же и по NS3 региону, что в свою очередь приводит к неудаче лечения при использовании ингибиторов NS3 содержащих режимов лечения. В противоположность этому NS5B нуклеотидная устойчивость возникает только в 1% случаев, при редких мутациях и которые, как показало время, сами по себе могут исчезать через 1 месяц после применения противовирусных схем (Svarovskaia, 2014); (Wyles, 2017).
С последним утверждением я не согласен, так как я встречал пациентов, которые уже полгода не принимали терапию после рецидива приема (софосбувира+дакалатасвира или софосбувира+ледипасвира) при этом сохранялась мутации на софосбувир далее (NS5B RAS), интересно, что мутации были при отсутствии мутаций на NS5A ингибиторы (прим. Янченко В.). По моему мнению, это связано с самопроизводством в организме человека мутаций разных видов гепатита С.
Устойчивость к препаратам прямого действия у вируса гепатита С в настоящее время упорно нарастает и показывает слабые стороны современных препаратов против гепатита С. Как показывает практика наиболее устойчивые мутации это в NS5A регионе у генотипов 1а, 1в и 3, и 3а, однако не у всех, кто не ответил на лечение, обнаруживаются мутации. Вирусные частицы устойчивые к ингибиторам вирусной протеазы в регионе NS3/NS4 могут погибнуть в течение месяца, но к протеазе NS5A могут сохраняться годами и размножаться. Как правило, это требует повторного лечения, так как заканчивается рецидивом заболевания.
Согласно данным (Pawlotsky, 2016) если вирус представлен по минимуму около 15% вирусами с мутациями RAS, то у больного будет рецидив болезни после окончания лечения. Для определения мутации используется анализ популяции вирусов или метод Сангера и метод глубокого секвенирования оба метода должны иметь точку отсечения равной 15% или более если метод определяет 1% популяции вирусов это может не сказываться на лечении (Zeuzem,2017).
Если назначается Zepatier (Зепатир) elbasvir / grazoprevir NS5A RAS-тестирование рекомендуется для пациентов с генотипом 1a, не получавших ранее лечения или пациентов, которые уже имели неудачный опыт лечения, но они заходят на elbasvir / grazoprevir. Если RAS присутствует, то следует рассмотреть другой режим.
Препарат Harvoni (Харвони) нельзя назначать в таких случаях первое, если был опыт применения препаратов, и у пациента 1а генотип, без цирроза, и второе, если есть мутация NS5A. Это же касается и пациентов с 1а генотипом и циррозом печени, имеющих опыт лечения NS5A ингибиторами, поэтому RAS-тестирование должно быть предложено пациентам с генотипом 1a, имеющих опыт лечения без цирроза, которым хотят назначить Харвони (ледипасвир/софосбувир). При наличии клинически значимой резистентности следует использовать другую рекомендованную терапию.
Всем пациенты с 3 генотипом не получавших лечение и тех, кто получал лечение при применении 12 недельного курса Эпклузы (софосбувир + велпатасвир) и при наличии мутации Y93H рекомендуется добавить рибавирин или использовать Восеви (софосбувир + велпатасвир + воксилапревир).
При назначении Epclusa (Эпклуза) sofosbuvir/velpatasvir тест NS5A RAS рекомендуется для пациентов инфицированных 3 генотипом вируса гепатита С, не получавших лечения, с циррозом, и пациентам с опытом лечения (с циррозом или без него). При этом назначение Эпклузы планируется на 12 недель приема софосбувира / велпатасвира. Если присутствует Y93H, следует использовать софосбувир / велпатасвир / воксилапревир.
При пременении даклатасвира и софосбувира NS5A-тестирование мутации рекомендуется для пациентов с 3 генотипом без опыта лечения, иногда и 1а и 1б генотипе, пациентам с опытом лечения без цирроза при 3 генотипе, если лечение планируется на 12 недель. Если присутствует Y93H, следует использовать схему софосбувир+велпатасвир+воксилапревир, или использовать Maviret (Мавирет) (пибрентасвир/глекапревир) и добавить софосбувир, что с моей точки зрение должно рассматриваться как более эффективная схема. NS5A тестирование рекомендуется для пациентов с 3 генотипом, не получающим лечения, с циррозом, в течение 24 недель. Если присутствует Y93H при 3 генотипе, в лечении бессмысленно включать схему софосбувир + даклатасвир.
Характеристики которые увеличивают риск неудачи имеют прямую зависимость от самих препаратов прямого действия. Таким образом, понимание риска в популяции является необходимым, для оценки возможного не ответа на терапию. До сих пор считается на первом месте уровень фиброза печени и предварительная терапия пег-интерфероном и рибавирином. Однако, определение генотипа, субтипа, и начальной мутации вируса, по моему мнению, должно быть основным для полной характеристики риска неудачи терапии и правильного подбора схемы лечения.
Не могу не сказать о другом мнении – длительность терапии влияет на конечный вирусологический ответ и при удлинении срока терапии возможно перелечивание больных с ХГС имеющих рецидивы на препараты прямого действия. Авторы считают что наиболее часто усиливают терапию тем, что продлевают ее до 24 недель, а так же добавляют рибавирин, что по их мнению должно способствовать элиминации вируса гепатита С после предварительной неудачи терапии препаратами прямого действия (Cooper,2016); Автор так же думал и следовал советам данных исследователей, однако, ни длительность, ни добавление самого рибавирина не приводиди к желаемому результату в отдельных случаях. Однако не было достаточно случаев наблюдения, чтобы говорить о полной не эффективности данных двух- трех подходов для перелечивания. .
Дополнительная терапия, хотя данные очень ограничены мне удалось выяснить, что пациентам с множественными мутациями вируса гепатита С применяют тройную или четверную терапию то есть увеличивают количество классов препаратов прямого действия. В будущем я думаю будут разработаны новая генерация протеазных ингибиторов гепатита С и ингибиторов NS5A с улучшенной активностью.
Сочетание софосбувир+даклатасвир в настоящее время наиболее часто применяемая схема у больных с 3 генотипом. 3-я фаза исследования ALLY -3 показала что у больных 3 генотипом гепатита С стойкий вирусологический ответ при этой схеме был у 89% пациентов кто лечился впервые или после лечения интерфероном и рибавирином. В данном случае рибавирин не применялся.
Когда сравнили то оказалось, что без цирроза, независимо от предварительного лечения 97% вылечились, тогда как с циррозом только 58%. При оценке влияния мутации Y93H, которая связана с низким ответом на лечение при 3 генотипе и применении схемы СОФ+ДАК 67% выздоровели без цирроза с этой мутацией, тогда только 25% с циррозом избавились от гепатита С на схеме СОФ+ДАК (Nelson,2015).
ALLY3+ исследование оценивает длительность 12 и 16 недельных курсов терапии софосбувиром и даклатасвиром с рибавирином. Все больные были с 3 генотипом они делились на не лечившихся ранее с опытом лечения, а эти две группы внутри себя на с продвинутым фиброзом F-3 и циррозом. Общее число ответивших на терапию с SVR было 90%. Выше рецидив был у больных с циррозом - 14%, по сравнению с фиброзом F-3, когда было 100% выздоровевших людей. Восемь пациентов в начале лечения имели мутации лекарственной устойчивости по NS5A, включая Y93H два больных, 5 с A30K и 1 с A30A/K. Только один рецидив был с мутацией Y93H (Leroy,2016).
Элбасвир+Гразопревир - Zepatier (Зепатиер) торговое название он используется для пациентов, имеющих опыт лечения и тех, кто не лечился с 1 и 4 генотипом. Присутствие NS3 мутации не влияет на рецидив болезни. Так же наличие при 1б генотипа мутации NS5A не влияют на конечный ответ терапии. У больных с 1а генотипом вируса и с циррозом, и без него на терапии 12 недель, которые имеют NS5A мутации в итоге получают самый высокий риск рецидива - 42%. Рецидивы возникают, если мутации в позиции 28, 30, 31 и 93) по сравнению с 98% SVR без данных мутаций (Zeuzem 2015). У пациентов имеющих предыдущее лечение с и без цирроза кто получал 12 недель зепатиер без рибавирина были рецидивы в 71% и 3% соответственно (Jacobson 2015).

Глекапревир/Пибрентасвир Maviret (Мавирет) торговое название. В изучении устойчивости глекапревира и пибентасвира использовались клеточные структуры (Ng, 2017), отобраны в генотипах 1а, 1в, 2а, 3а, 4а и 6а репликоны для редуцировании восприимчивости результатов появления мутаций в A156 или D/Q 168. A156 мутация есть наиболее сильная, которая уменьшает эффективность глекапревира в 100 раз. D/Q 168 имеет разный эффект на глекапревир, зависящий от генотипа и субтипа и спецефическим заменой аминокислоты и уменьшает чувствительность к глекапревиром в 30 раз наблюдается при генотипах 1а (D168F/Y), 3a (Q168R), и 6а (D168A/G/H/V/Y). Однако эти мутации редко определяются клинически. Пибентасвир при генотипах 1в, 2в, 4а, 5а и 6а не производит устойчивых штаммов. При пибентасвире характерна всего лишь семикратная резистентность Y93H/N. Присутствие мутации никак не влияло у нециррозных больных при проведении лечения у больных во второй и 3 фазе исследований (Forns, 2017), (Foster 2017), (Asselah 2018), (Zenzem, 2016), (Kwo,2017), все мутации у пациентов с генотипами 1,2,4,5 и 6 и не имеют влияния на исход лечения (Krishnan, 2018). Среди больных кто не принимал лечение с 3 генотипом вируса гепатита С и кто получал лечение в течение 8 недель A30K полиморфизм был определен у 10% из них 22% получили рецидив. Но очень мало данных у пациентов с циррозом и имеющих мутацию A30K и у них ответа на терапию. Все пациенты, имеющие 3 генотип предварительно имеющие Y93H вылечились.
Ledipasvir/Sofosbuvir
Несколько всесторонних анализов пациентов с 1 генотипами с харвони в фазе 2 и 3 стадии испытаний показали влияние мутаций на конечный результат. (Sarrazin 2016, Zeuzem 2017).
В совокупном анализе пациентов с генотипом 1а и 1б кто получал софосбувир и ледипасвир с мутацией в NS5A в начале лечения достигли вирусологичесого ответа на 12 неделе 93,5% (316/338), по сравнению с 98,4% (1741/1770) без мутаций в NS5A (Sarrazin,2016). В этом исследовании наиболее устойчивым был вирус с мутацией NS5A региона 1а генотипа. Для мутаций по NS5 A региону и 1а генотипу стойкий вирусологический ответ был в 92,3%, и без мутации 98,3% соответственно. Незначительно ниже стойкий вирусологический ответ с NS5A при использовании глубокого секвенирования.
Примечательно, что в этом анализе были также определены другие факторы, определяющие риск возникновения рецидивов среди населения, в том числе исходный уровень NS5A RAS высокого уровня (>100-кратная устойчивость с Q30H/R, L31M/V и Y93C/H/N в генотипе 1a) и более короткая продолжительность терапии (8 недель или 12 недель против 24 недель). Частота SVR12 составляла от 97,4% до 100% у пациентов, прошедших лечение, без RAS NS5A или с RAS с <100-кратной резистентностью, получавших ледипасвир / софосбувир в течение 12 недель или 24 недель. Однако при наличии RAS с> 100-кратной резистентностью частота SVR12 снизилась до 64,7% (11/17) при 12-недельной терапии по сравнению со 100% (6/6) при 24-недельной терапии. В этой небольшой группе пациентов добавление рибавирина, по-видимому, не дает такой же выгоды, как продление терапии до 24 недель в этом объединенном анализе. Частота SVR12 составила 81,8% у лиц с> 100-кратной резистентностью к NS5A, которые получали 12 недель ледипасвир / софосбувир с рибавирином. В отличие от этого, в исследовании SIRIUS все 8 пациентов с циррозом, у которых опыт лечения превышал 100-кратную резистентность, получавших в течение 12 недель ледипасвир / софосбувир плюс рибавирин, достигли SVR12.

Паритапревир / Ритонавир / Омбитасвир + Дасабувир ± Рибавирин
Перитапревир + ритонавир + омбитасвир+дасабувир с или без рибавирина. Показан для пациентов с 1 генотипом. Так же гемодиализных больных с 1 генотипом. Так же показан Перитапревир + ритонавир + омбитасвир пациентам с 4 генотипом с неудачей на пег+риб, а так же наивных. Пациенты с 1а и 4 генотипом получают добавление рибавирина в то время как с 1в без рибавирина. Доказано что тестирование мутаций не влияет на конечный ответ на Перитапревир + ритонавир + омбитасвир + дасабувир, рекомендуется использовать рибавирин при более высоком риске неудачи у пациентов с мутациями. Так же данную схему не рекомендуется использовать при неудаче на препаратах прямого действия.
В Украине д.мед.н.,проф. Федорченко С.В. в руководимом им отделе гепатологии института им. Громашевского Л.В., в котором работает покорный ваш слуга в 2018 году предложил и использует схему Паритапревир / Ритонавир / Омбитасвир + Дасабувир + Софосбувир + Рибавирин 12 недель, для перелечивания больных с 1 генотипом. О конечных результатах еще рано говорить, но есть уже 7 стойких вирусологических ответа у больных с не ответом на препараты прямого действия. Одного из этих семи больных я сам лечил, у него был первый генотип и две мутации по NS5A региону L31M, Y93H рецидив был на софосбувир и даклатасвир. С моей точки зрения связка дасабувир+софосбувир «фишка» данной схемы. Однако сама схема дорогая из-за множества препаратов прямого действия (между ними так же возможны нежелательные взаимодействия https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4750706/), токсическое действие рибавирина. Препараты эти дорогие, в связи с этим нужны более дешевые схемы. Только эффективность при 1 генотипе оставляет за бортом попытки излечиться при неудачах у людей с 3 генотипом гепатита С, так как схема является мало эффективной, особенно при мутации Y93H.
Софосбувир / велпатасвир - пангенотипическая терапия, назначаемая пациентам, не имеющим лечения, и неопытным пациентам с циррозом или без него. Наличие NS5A RAS не оказало влияния на SVR12 у пациентов с инфекцией генотипа 1, 2, 4, 5 или 6, получавших софосбувир / велпатасвир в течение 12 недель в исследованиях ASTRAL (Hézode, 2018). Присутствие Y93H у пациентов, инфицированных генотипом 3, снижало частоту SVR12 до 84% (21/25 пациентов) по сравнению с 97% (242/249) у пациентов без этого RAS (Foster, 2015). Рибавирин не использовался в этих исследованиях и, следовательно, не известна научно-обоснованная стратегия повышения эффективности у пациентов с инфекцией генотипа 3 и NS5A Y93H RAS. Софосбувир + велпатасвир – это позиционируется как пангенотипическая терапия, то есть терапия для всех генотипов с и без цирроза в течение 12 недель в исследовании ASTRAL это показано (Hezode, 2018). Присутствие Y93H у пациентов с 3а генотипом снижается стойкий вирусологический ответ на 12 неделе до 84% по сравнению с 97% без мутаций (Foster, 2015a).

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир играет важную роль в качестве пангенотипического режима для пациентов, которые испытали неудачу в лечении с помощью DAA-терапии. Присутствие NS3, NS5A или NS5B RAS до лечения не влияло на вероятность SVR12, и 12 недель лечения приводили к высоким показателям SVR12 (96%) у пациентов с неответом на DAA. Доказано, что тестирование RAS не влияет на частоту SVR при терапии софосбувиром / велпатасвиром / воксилапревиром (Bourlière, 2017).
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир - схема для перелечивания всех больных кто не ответил на лечение препаратами прямого действия. Интересно присутствие до лечения NS3, NS5A или NS5B предварительно не влияют на стойкий вирусологический ответ и он очень высокий 96% у пациентов имеющих уже опыт лечения (Bourliere, 2017).

Прошу обратить внимание здесь перечислены наиболее клинически значимые мутации их стойкость при применении современных препаратов прямого действия. Примечание - устойчивость в 100 раз и более резко усиливает вероятность рецидива (From www.HCVGuidance.org on February 07, 2019, https://www.hcvguidelines.org/evaluate/resistance материал взят с интернета).

Ледипасвир при 1 а генотипе M28/T в 20 раз, Q30R в 100 раз и более, L31M/V оба в 100 и более раз, Y93H/N первое более 1000, второе более 10 000 чем дикий штамм вируса. При 1б генотипе мутация L31V/I более чем в 100 раз и вторая замена более чем в 50 раз. Y93H/N обе больше чем в 100 раз.
Омбитасвир При 1а генотипе M28/T в 1000 раз и более, Q30R в 100 раз и более, L31M/V первое менее чем 3 раза, вторая в 100 и более раз, Y93H/N более 10 000 чем дикий штамм вируса. При 1б генотипе мутация L31V/I менее чем в 10 раз. Y93H/N первая буква в 20 раз, вторая в 50 раз.
Даклатасвир При 1а генотипе M28/T в 100 раз и более, Q30R в 1000 раз и более, L31M/V первое более чем в 100 раз, вторая в 1000 и более раз, Y93H/N более 1000 раз и более 10 000 чем дикий штамм вируса. При 1б генотипе мутация L31V/I менее чем в 10 раз. Y93H/N первая буква в 20 раз, вторая в 50 раз.
Элбасвир При 1а генотипе M28/T в 20 раз и более, Q30R в 100 раз и более, L31M/V первое более чем в 10 раз, вторая в 100 и более раз, Y93H/N более 1000 раз и более 1000 чем дикий штамм вируса. При 1б генотипе мутация L31V/I менее чем в 10 раз. Y93H/N обе в 100 раз.
Велпатасвир При 1а генотипе M28/T в 10 раз и менее, Q30R в 3 раза и менее, L31M/V первая в 20 раз, вторая в 50 раз, Y93H/N более 100 раз и более 1000 чем дикий штамм вируса. При 1б генотипе мутация L31V/I менее чем в 3 раза. Y93H/N обе менее чем в 3 раза.

Попытаемся как то обобщить наиболее сложные сочетания мутаций, которые приводят к неудачам при лечении несколькими препаратами прямого действия (материал взят с интернета From www.HCVGuidance.org on February 07, 2019, https://www.hcvguidelines.org/evaluate/resistance).

Ledipasvir/Sofosbuvir нельзя назначать больным c 1a генотипом и мутациями RAS по NS5A Q30H/R, L31M/V, Y93C/H/N. У больных 1в генотипом L31V, Y93H. При 3а генотипе этот препарат назначать нельзя.
Элбасвир и гразопревир нельзя назначать больным c 1a генотипом и мутациями RAS по NS5A L31M/V, Y93C/H/N, Q30H/R, M28A/T. У больных 1в генотипом Y93H.
Софосбувир + даклатасвир и Софосбувир + велпатасвир Y93H с 3 генотипом.

Выводы и обсуждение.

Первое определение генотипа вируса и его субтипа затем мутации вируса наиболее важно в клинической практике оно может помочь правильно выбрать схему лечения и подавить мутантный штамм вируса. Иногда встречаются два генотипа, то есть мутации в каждом из них. Делать анализ на мутации пациентам до лечения.
Использование Мавирета + софосбувир или Восеви для лечения больных кто не ответил на препараты прямого действия.
В мире не было проведено 2 и 3 фазы клинических исследований, тем кто не ответил на лечение препаратами прямого действия, поэтому, рекомендации о пролонгации терапии должны быть более обоснованы и конкретны, а добавление довольно токсичного и слабого рибавирина, по - моему опыту мало эффективное, и оказывает токсический эффект, что может привести к отмене лечения, а иногда и к серьезным осложнениям.
Использование 3 иногда 4 компонентную терапию у данных пациентов с RAS, кто не ответил на предварительное лечение препаратами нового поколения.
У автора обзора свое виденье данной проблемы он использует с эффективностью 100% разные схемы перелечивания и разработал профилактические методы рецидива болезни по индивидуальным особенностям людей с использованием мониторинга селекции вируса гепатита С и его кинетики в процессе терапии и даже 3а генотип и Y93H и цирроз не являются не излечимой проблемой как видим мы в начале обзора.
Др.Янченко В.И. тел. +38 099 124 74 29, +38 067 713 87 89

Просмотров: 96 | Добавил: Miha | Теги: Vosevy, MAVIRET, софосбувир, лечение гепатита с, рецидив гепатита С, RAS мутации при гепатите С, цирроз, хронический гепатит С, перелечивание хронического гепатита | Рейтинг: 0.0/0
Четверг, 21.02.2019, 12:23
Меню сайта
Гепатиты
Поиск по сайту
Блог Доктора
[12.02.2019]
Лекарственная устойчивость вируса гепатита С – RAS мутации методы профилактики и борьбы с ней. (0)
[23.12.2018]
Каждый десятый пациент с хроническим гепатитом С не отвечает на терапию cофосбувир, даклатасвир, ледипасвир, семипревир, а так же 3Д терапию (0)
[19.09.2018]
Повышение печеночных проб, нет гепатита В и С, нет аутоиммунного гепатита - это может быть связано с гепатитом TTV или гепатитом G. (0)
[31.07.2018]
Лечение цирроза печени человеческим рекомбинантным тромбопоэтином (0)
[06.04.2018]
Для печени полезны курага, изюм, орехи и мед (0)
[14.03.2018]
Гепатолог Виталий Янченко: «Каждый десятый человек, заболевший гепатитом С, выздоравливает без лечения» (0)
[14.02.2018]
Зачастую антибиотики работают плохо и хронические бактериальные инфекции вылечить не возможно, что делать? (0)
[29.01.2018]
Реплікативна активність віруса НСV на початку лікування та на протязі терапії софосбувіром + пег-інтерфероном+ рибавиріном. (0)
[27.03.2017]
Новые препараты и перспективы улучшения терапии хронического гепатита С. (0)
[08.02.2017]
Фіброскан – сьогодення, проблеми та перспективи. (0)
Наш опрос
Вас интересует:
Всего ответов: 478
Форма входа
Статистика

Яндекс.Метрика
Счетчик PR-CY.Rank

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0
Страница автора в Google+

опоры для столов

"Infectport" - Портал инфекционных болезней © 2019Бесплатный конструктор сайтов - uCoz